Acyclovir (hoặc aciclovir) là một trong những loại thuốc kháng virus tổng hợp thành công và quan trọng nhất trong lịch sử y học hiện đại, được phát minh bởi nhà khoa học đoạt giải Nobel Gertrude Elion. Thuốc có hiệu lực ức chế chọn lọc cao đối với sự nhân lên của các virus thuộc họ Herpesviridae, đặc biệt là virus Herpes simplex và virus Varicella-Zoster (Elion et al., 1977; Wood et al., 1992).
Cơ chế tác dụng chọn lọc phân tử
Tính chọn lọc và độ an toàn xuất sắc của acyclovir bắt nguồn từ cơ chế hoạt hóa đặc hiệu qua ba giai đoạn phosphoryl hóa liên tiếp (Elion et al., 1977; Balfour, 1999):
- Giai đoạn 1 (Kích hoạt chọn lọc bởi virus): Phân tử acyclovir trần chỉ được enzyme Thymidine Kinase của virus gắn gốc phosphate đầu tiên để tạo thành Acyclovir monophosphate. Enzyme kinase của tế bào người bình thường có ái lực cực kỳ yếu với thuốc, do đó thuốc hầu như không bị hoạt hóa trong các tế bào không nhiễm virus.
- Giai đoạn 2 và 3 (Phosphoryl hóa nội bào): Các enzyme kinase của tế bào chủ tiếp tục gắn thêm hai gốc phosphate để chuyển hóa thành dạng có hoạt tính sinh học là Acyclovir triphosphate.
- Giai đoạn 3 (Ức chế DNA polymerase và cắt cụt chuỗi DNA): Dạng triphosphate cạnh tranh với chất nền tự nhiên để gắn vào enzyme DNA polymerase của virus. Do phân tử acyclovir thiếu nhóm hydroxyl ở vị trí đường mở, chuỗi DNA của virus không thể tạo liên kết tiếp theo, dẫn đến chấm dứt kéo dài chuỗi DNA không thể hồi phục.
Chỉ định điều trị lâm sàng chủ yếu
Acyclovir được chỉ định rộng rãi trong điều trị và dự phòng nhiều bệnh cảnh lâm sàng do Herpesvirus (Wood et al., 1992):
| Tác nhân gây bệnh | Bệnh cảnh lâm sàng | Đường dùng và mục tiêu điều trị |
|---|---|---|
| Herpes simplex type 1 | Mụn rộp môi sinh dục, viêm kết mạc giác mạc do Herpes, viêm não Herpes thể hoại tử. | Dạng bôi ngoài da, thuốc nhỏ mắt hoặc truyền tĩnh mạch liều cao cấp cứu trong viêm não nhằm giảm thiểu di chứng thần kinh. |
| Herpes simplex type 2 | Nhiễm Herpes sinh dục tiên phát hoặc tái phát, Herpes sơ sinh lây qua đường sinh sản. | Đường uống hoặc truyền tĩnh mạch; giúp rút ngắn thời gian lành vết loét và ức chế sự đào thải virus ra môi trường. |
| Varicella-Zoster virus | Bệnh thủy đậu ở người lớn/suy giảm miễn dịch và bệnh Zona thần kinh. | Khởi động điều trị đường uống sớm trong vòng ba ngày đầu giúp giảm đau cấp, ngăn ngừa biến chứng đau dây thần kinh sau zona. |
Dược động học và các dạng tiền chất mới
Phân tử acyclovir có tính phân cực cao dẫn đến sinh khả dụng đường uống tương đối hạn chế và thời gian bán thải ngắn:
- Tiền chất Valacyclovir: Là dạng ester của acyclovir, có khả năng hấp thu tích cực qua đường tiêu hóa nhờ chất vận chuyển peptide, nâng sinh khả dụng đường uống lên cao gấp nhiều lần so với acyclovir thông thường.
- Đào thải qua thận: Thuốc được thải trừ chủ yếu qua lọc cầu thận và bài tiết tích cực tại ống thận dưới dạng không biến đổi. Vì vậy, cần hiệu chỉnh giảm liều nghiêm ngặt ở bệnh nhân suy thận.
Tác dụng không mong muốn và phòng ngừa độc tính
Acyclovir dung nạp rất tốt trên lâm sàng nhưng cần lưu ý các phản ứng có hại khi dùng liều cao đường tĩnh mạch (Balfour, 1999):
- Độc tính trên thận do kết tinh thể: Nồng độ acyclovir quá cao trong dịch ống thận có thể gây kết tủa tinh thể không tan dẫn đến tổn thương thận cấp. Phòng ngừa bằng cách truyền dịch bù nước đầy đủ trước và trong khi tiêm truyền tĩnh mạch chậm.
- Độc tính thần kinh: Gặp ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận không được chỉnh liều, biểu hiện bằng run giật cơ, lú lẫn hoặc ảo giác thoảng qua.
- Đề kháng thuốc: Thường xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng kéo dài do đột biến mất chức năng gen mã hóa enzyme Thymidine Kinase của virus.