Translational Psychiatry

Trái ngược với những quan điểm truyền thống về sức bền như một đặc điểm ổn định, giống như tính cách, sức bền hiện nay được công nhận là một khả năng động đa chiều, bị ảnh hưởng bởi những tương tác suốt đời giữa các tài nguyên nội tâm và môi trường. Chúng tôi xem xét các yếu tố tâm lý xã hội và thần kinh sinh học liên quan đến sức bền trong trầm cảm tuổi già (LLD). Nghiên cứu gần đây đã xác định cả những đặc điểm tâm lý xã hội liên quan đến nguy cơ LLD cao (ví dụ: sự gắn bó không an toàn, tính thần kinh) và các quá trình tâm lý xã hội có thể là mục tiêu can thiệp hữu ích (ví dụ: tự khẳng định, cảm giác có mục đích, hành vi đối phó, hỗ trợ xã hội). Các yếu tố tâm sinh lý bao gồm nhiều quá trình nội tiết, di truyền, viêm nhiễm, chuyển hóa, thần kinh và tim mạch mà tương tác hai chiều ảnh hưởng đến nguy cơ khởi phát và tiến trình bệnh LLD. Một số phương pháp can thiệp tăng cường sức bền cho thấy triển vọng trong việc phòng ngừa và điều trị LLD, bao gồm các phương pháp nhận thức/ tâm lý hoặc thân – tâm (tâm lý tích cực; liệu pháp tâm lý; phản hồi sinh học về biến thiên nhịp tim; thiền), các phương pháp vận động (tập thể dục nhịp điệu; yoga; thái cực quyền), và các phương pháp sinh học (điều trị bằng thuốc, liệu pháp điện giật). Nghiên cứu bổ sung là cần thiết để làm sáng tỏ thêm các yếu tố tâm lý xã hội và sinh học ảnh hưởng đến nguy cơ và tiến trình của LLD. Ngoài ra, nghiên cứu để xác định các yếu tố tâm sinh lý dự đoán phản ứng điều trị khác nhau đối với các can thiệp khác nhau sẽ rất cần thiết trong việc phát triển các phương pháp tiếp cận cá nhân hóa và hiệu quả hơn trong việc phòng ngừa và điều trị LLD.

Các dấu hiệu di truyền biểu sinh như sự methyl hóa gene monoamine oxidase A (MAOA) đã được phát hiện là bị thay đổi trong rối loạn hoảng sợ (PD). Giả thuyết về tính linh hoạt theo thời gian của các quá trình di truyền biểu sinh như một cơ chế của việc giảm cảm giác sợ thành công, nghiên cứu liệu pháp tâm lý - di truyền biểu sinh hiện tại cho rằng lần đầu tiên đã điều tra sự thay đổi methyl hóa MAOA trong quá trình liệu pháp hành vi nhận thức dựa trên tiếp xúc (CBT) ở PD. Sự methyl hóa MAOA đã được so sánh giữa N=28 bệnh nhân nữ người Caucasian mắc PD (mẫu khám phá) và N=28 người chứng khỏe mạnh đồng tuổi và giới tính thông qua việc giải mã trực tiếp DNA đã qua xử lý sodium bisulfite lấy từ tế bào máu. Sự methyl hóa MAOA cũng được phân tích tại thời điểm xuất phát (T0) và sau 6 tuần CBT (T1) trong mẫu khám phá kết hợp với thời gian chờ ở nhóm người khỏe mạnh, cũng như trong một mẫu độc lập của các bệnh nhân nữ mắc PD (N=20). Các bệnh nhân cho thấy mức methyl hóa MAOA thấp hơn so với các người chứng khỏe mạnh (P<0.001), và độ nặng của PD tại thời điểm xuất phát có sự tương quan âm với mức methyl hóa MAOA (P=0.01). Trong mẫu khám phá, sự methyl hóa MAOA đã tăng lên tới mức của người chứng khỏe mạnh kèm theo phản ứng CBT (số lần tấn công hoảng sợ; T0–T1: +3.37±2.17%), trong khi những người không đáp ứng thì tiếp tục giảm methyl hóa (−2.00±1.28%; P=0.001). Trong mẫu lặp lại, sự gia tăng methyl hóa MAOA tương quan với việc giảm triệu chứng sợ không gian mở sau CBT (P=0.02–0.03). Các kết quả hiện tại hỗ trợ các bằng chứng trước đó về việc MAOA bị hy vọng hóa ở mức thấp là một dấu hiệu nguy cơ PD và gợi ý khả năng đảo ngược của sự giảm methyl hóa MAOA như một yếu tố di truyền biểu sinh tiềm năng liên quan đến phản ứng với CBT. Khái niệm nổi lên về các dấu hiệu di truyền biểu sinh như một cơ chế hoạt động của các can thiệp tâm lý có thể thúc đẩy các mô hình di truyền biểu sinh như các dấu hiệu sinh học cho hiệu ứng giảm cảm giác sợ kéo dài.

Sự chú ý là cổng thông tin mà qua đó các thông tin cảm giác đi vào trải nghiệm ý thức của chúng ta. Thường thì, bệnh nhân bị rối loạn trầm cảm nặng (MDD) phàn nàn về những khó khăn trong việc tập trung, điều này ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng hàng ngày của họ, và những vấn đề về sự chú ý này không được cải thiện bởi các phương pháp điều trị hàng đầu hiện tại. Mặc dù sự chú ý tác động đến nhiều khía cạnh của chức năng nhận thức và cảm xúc, và việc khó khăn trong việc tập trung được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán cho MDD, trọng tâm của trầm cảm như một căn bệnh thường tập trung vào các đặc điểm về tâm trạng, với các đặc điểm chú ý được xem là ít quan trọng hơn cho việc nghiên cứu. Tại đây, chúng tôi tóm tắt độ rộng và chiều sâu của các phát hiện từ khoa học thần kinh nhận thức liên quan đến các cơ chế thần kinh hỗ trợ sự chú ý có mục tiêu nhằm hiểu rõ hơn cách mà chúng có thể bị sai lệch trong trầm cảm. Trước tiên, chúng tôi khắc họa những suy giảm hành vi trong sự chú ý chọn lọc, kéo dài và chia sẻ ở những cá nhân trầm cảm. Sau đó, chúng tôi thảo luận về mối tương tác giữa sự chú ý có mục tiêu và các khía cạnh khác của nhận thức (kiểm soát nhận thức, cảm nhận và ra quyết định) và chức năng cảm xúc (thiên lệch tiêu cực, chú ý hướng nội và mối tương tác giữa tâm trạng và sự chú ý). Chúng tôi cũng xem xét bằng chứng cho các cơ chế sinh học thần kinh hỗ trợ sự chú ý, bao gồm cấu trúc của các mạng lưới thần kinh quy mô lớn và tính đồng bộ điện sinh lý. Cuối cùng, chúng tôi thảo luận về sự thất bại của các phương pháp điều trị hàng đầu hiện tại trong việc cải thiện các suy giảm sự chú ý ở MDD và xem xét bằng chứng cho các can thiệp dược lý, kích thích não và hành vi có mục tiêu hơn. Qua việc tổng hợp các phát hiện từ nhiều lĩnh vực và phác thảo các hướng nghiên cứu trong tương lai, chúng tôi nhằm đưa ra một phác thảo rõ ràng hơn về cách mà các suy giảm sự chú ý có thể phát sinh trong bối cảnh của MDD và cách mà chúng, về mặt cơ chế, có thể tác động tiêu cực đến chức năng thường ngày trong nhiều lĩnh vực khác nhau.

Exosome là một loại bọng ngoại bào có nguồn gốc từ nội bào, được tế bào tiết ra và có mặt trong các dịch sinh học, như nước bọt, nước tiểu và huyết tương. Những bọng này chứa nhiều RNA nhỏ và có vai trò trong nhiều quá trình sinh lý. Trong não, chúng tham gia vào các quá trình bao gồm plasticity synapse, phản ứng căng thẳng của tế bào thần kinh, giao tiếp giữa các tế bào và sinh trưởng thần kinh. Trong khi exosome đã được liên kết trước đó với ung thư và các bệnh thoái hóa thần kinh, nghiên cứu về vai trò của chúng trong rối loạn tâm thần vẫn còn hạn chế. Xét về ý nghĩa chức năng của chúng trong não, việc nghiên cứu trong lĩnh vực này là rất cần thiết. Thêm vào đó, vì exosome có khả năng vượt qua hàng rào máu-não, chúng có thể đóng vai trò là các dấu ấn sinh học dễ tiếp cận cho sự rối loạn thần kinh. Nghiên cứu về exosome có thể cung cấp thông tin hướng tới chẩn đoán và can thiệp điều trị, và đặc biệt, những exosome được lấy từ não có thể cung cấp cái nhìn cơ chế về hiện tượng bệnh lý. Bài tổng quan này sẽ bàn về vai trò của exosome trong não và liên kết các phát hiện mới với những hiểu biết hiện tại về rối loạn tâm thần.

Mặc dù chưa biết chính xác cơ chế bệnh sinh của bệnh tâm thần phân liệt, nhưng các nghiên cứu di truyền, dấu ấn sinh học và hình ảnh cho thấy sự tham gia của hệ miễn dịch. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thực hiện một cuộc tổng hợp hệ thống và phân tích meta các nghiên cứu điều tra các yếu tố liên quan đến hệ miễn dịch trong các não bộ sau khi chết của bệnh nhân tâm thần phân liệt và các đối chứng khỏe mạnh. Bốn mươi mốt nghiên cứu đã được đưa vào, báo cáo trên 783 bệnh nhân và 762 đối chứng. Chúng tôi đã chia các nghiên cứu này thành hai nhóm: nhóm điều tra các biến đổi mô học của thành phần tế bào và nhóm đánh giá các tham số phân tử; các phân tích meta được thực hiện trên cả hai loại. Ước lượng gộp của chúng tôi về mức độ tế bào cho thấy sự tăng đáng kể về mật độ microglia (P=0.0028) trong não bộ của bệnh nhân tâm thần phân liệt so với các đối chứng, mặc dù có sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu. Phân tích hồi quy meta về các vùng não cho thấy mức tăng này được quan sát nhất quán nhất ở vỏ não thái dương. Mật độ macroglia (tế bào sao và tế bào hình sao) không khác biệt một cách có ý nghĩa giữa bệnh nhân tâm thần phân liệt và các đối chứng khỏe mạnh. Kết quả từ histology sau khi chết được phản ánh ở mức độ phân tử, nơi chúng tôi quan sát thấy sự gia tăng tổng thể trong việc biểu hiện các gen proinflammatory ở cả mức độ phiên mã và protein (P=0.0052) ở bệnh nhân, trong khi biểu hiện gen chống viêm không khác biệt giữa bệnh tâm thần phân liệt và các đối chứng. Kết quả của phân tích meta này củng cố giả thuyết rằng các thành phần của hệ miễn dịch tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh tâm thần phân liệt.

Bệnh Alzheimer (AD) là loại sa sút trí tuệ phổ biến nhất ở người cao tuổi. Việc điều trị AD vẫn là một nhiệm vụ khó khăn trong lâm sàng. AD có liên quan đến hệ vi sinh vật đường ruột bất thường. Tuy nhiên, vẫn còn ít thông tin về vai trò của việc ghép vi khuẩn phân (FMT) trong AD. Ở đây, chúng tôi đã đánh giá hiệu quả của FMT trong việc điều trị AD. Chúng tôi đã sử dụng mô hình chuột chuyển gen APPswe/PS1dE9. Các khiếm khuyết về nhận thức, sự tích lũy amyloid-β (Aβ) trong não và sự phosphoryl hóa của tau, tính đàn hồi synapse cũng như viêm thần kinh đã được đánh giá. Hệ vi sinh vật đường ruột và các sản phẩm chuyển hóa của nó là các axit béo chuỗi ngắn (SCFAs) đã được phân tích bằng phương pháp giải trình tự 16S rRNA và ¹H cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng điều trị FMT có thể cải thiện các khiếm khuyết về nhận thức và giảm sự tích lũy amyloid-β (Aβ) trong chuột chuyển gen APPswe/PS1dE9. Những cải thiện này đi kèm với sự giảm phosphoryl hóa của protein tau và các mức độ của Aβ40 và Aβ42. Chúng tôi đã quan sát thấy sự gia tăng tính đàn hồi synapse trong chuột Tg, cho thấy rằng sự biểu hiện của protein mật độ hậu synapse 95 (PSD-95) và synapsin I đã tăng lên sau FMT. Chúng tôi cũng ghi nhận sự giảm của mức độ COX-2 và CD11b trong chuột Tg sau FMT. Chúng tôi cũng phát hiện ra rằng điều trị FMT đã đảo ngược sự thay đổi của hệ vi sinh vật đường ruột và SCFAs. Do đó, FMT có thể là một chiến lược điều trị tiềm năng cho AD.

Khái niệm mới nổi về psychobiotic—các vi sinh vật sống có lợi ích tiềm năng cho sức khỏe tâm thần—đại diện cho một phương pháp tiếp cận mới trong việc quản lý các tình trạng liên quan đến căng thẳng. Hầu hết các nghiên cứu tập trung vào các mô hình động vật. Gần đây, các nghiên cứu tiền lâm sàng đã xác định chủng B. longum 1714 là một psychobiotic khả thi có ảnh hưởng đến hành vi, sinh lý và hiệu suất nhận thức liên quan đến căng thẳng. Liệu những tác động tiền lâm sàng này có thể chuyển giao sang những tình nguyện viên khỏe mạnh hay không vẫn còn chưa biết. Chúng tôi đã kiểm tra xem việc tiêu thụ psychobiotic có thể ảnh hưởng đến phản ứng căng thẳng, nhận thức và các mô hình hoạt động não hay không. Trong một thiết kế nội bộ, các tình nguyện viên khỏe mạnh (N=22) đã hoàn thành các đánh giá về nhận thức, điện não đồ khi nghỉ ngơi và được tiếp xúc với bài kiểm tra nước lạnh bị đánh giá xã hội ở mức cơ sở, sau khi dùng giả dược và sau khi tiêu thụ psychobiotic. Sự tăng lên trong việc tiết cortisol và lo âu chủ quan trong phản ứng với bài kiểm tra nước lạnh bị đánh giá xã hội đã giảm. Hơn nữa, mức độ căng thẳng hàng ngày cũng giảm do việc tiêu thụ psychobiotic. Chúng tôi cũng quan sát thấy những cải thiện tinh tế trong hiệu suất trí nhớ hình ảnh không gian phụ thuộc vào hồi hải mã, cũng như sự tăng cường tính di động điện não đồ ở vị trí trán giữa sau khi tiêu thụ psychobiotic. Những lợi ích tinh tế nhưng rõ ràng này phù hợp với tác động được dự đoán từ các nền tảng sàng lọc tiền lâm sàng. Kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng việc tiêu thụ B. longum 1714 có liên quan đến việc giảm căng thẳng và cải thiện trí nhớ. Các nghiên cứu tiếp theo là cần thiết để đánh giá những lợi ích của psychobiotic khả thi này trong các tình trạng liên quan đến căng thẳng và khám phá các cơ chế làm nền tảng cho những hiệu ứng như vậy.

Alzheimer's disease (AD) is the most frequent cause of dementia. Misfolded protein pathological hallmarks of AD are brain deposits of amyloid-β (Aβ) plaques and phosphorylated tau neurofibrillary tangles. However, doubts about the role of Aβ in AD pathology have been raised as Aβ is a common component of extracellular brain deposits found, also by in vivo imaging, in non-demented aged individuals. It has been suggested that some individuals are more prone to Aβ neurotoxicity and hence more likely to develop AD when aging brains start accumulating Aβ plaques. Here, we applied genome-wide transcriptomic profiling of lymphoblastoid cells lines (LCLs) from healthy individuals and AD patients for identifying genes that predict sensitivity to Aβ. Real-time PCR validation identified 3.78-fold lower expression of RGS2 (regulator of G-protein signaling 2; P=0.0085) in LCLs from healthy individuals exhibiting high vs low Aβ sensitivity. Furthermore, RGS2 showed 3.3-fold lower expression (P=0.0008) in AD LCLs compared with controls. Notably, RGS2 expression in AD LCLs correlated with the patients’ cognitive function. Lower RGS2 expression levels were also discovered in published expression data sets from postmortem AD brain tissues as well as in mild cognitive impairment and AD blood samples compared with controls. In conclusion, Aβ sensitivity phenotyping followed by transcriptomic profiling and published patient data mining identified reduced peripheral and brain expression levels of RGS2, a key regulator of G-protein-coupled receptor signaling and neuronal plasticity. RGS2 is suggested as a novel AD biomarker (alongside other genes) toward early AD detection and future disease modifying therapeutics.

Worldwide, suicide is a leading cause of death. Although a sizable proportion of deaths by suicide may be preventable, it is well documented that despite major governmental and international investments in research, education and clinical practice suicide rates have not diminished and are even increasing among several at-risk populations. Although nonhuman animals do not engage in suicidal behavior amenable to translational studies, we argue that animal model systems are necessary to investigate candidate endophenotypes of suicidal behavior and the neurobiology underlying these endophenotypes. Animal models are similarly a critical resource to help delineate treatment targets and pharmacological means to improve our ability to manage the risk of suicide. In particular, certain pathophysiological pathways to suicidal behavior, including stress and hypothalamic–pituitary–adrenal axis dysfunction, neurotransmitter system abnormalities, endocrine and neuroimmune changes, aggression, impulsivity and decision-making deficits, as well as the role of critical interactions between genetic and epigenetic factors, development and environmental risk factors can be modeled in laboratory animals. We broadly describe human biological findings, as well as protective effects of medications such as lithium, clozapine, and ketamine associated with modifying risk of engaging in suicidal behavior that are readily translatable to animal models. Endophenotypes of suicidal behavior, studied in animal models, are further useful for moving observed associations with harmful environmental factors (for example, childhood adversity, mechanical trauma aeroallergens, pathogens, inflammation triggers) from association to causation, and developing preventative strategies. Further study in animals will contribute to a more informed, comprehensive, accelerated and ultimately impactful suicide research portfolio.