The Endocrine Society

Trong nhiều thập kỷ qua, các glucocorticoid (GC) tự nhiên và tổng hợp đã trở thành một trong những nhóm thuốc điều biến miễn dịch được kê đơn phổ biến nhất. Hoạt động ức chế miễn dịch và kháng viêm vượt trội của chúng, cùng với hiệu quả chi phí, khiến những hợp chất này trở thành lựa chọn điều trị chủ yếu cho phần lớn các bệnh tự miễn và viêm nhiễm, mặc dù có nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng thường đi kèm với liệu pháp GC. thụ thể glucocorticoid (GR) được kích hoạt, truyền tải thông tin tín hiệu của các steroid này tới bộ máy phiên mã, tham gia vào nhiều con đường cuối cùng để ức chế phản ứng tự miễn. Trong số đó, quá trình apoptosis do GR điều chỉnh của nhiều loại tế bào có nguồn gốc từ tế bào máu và sự ức chế biểu hiện gene cytokine tiền viêm đã được mô tả như là cơ chế chính chịu trách nhiệm cho hoạt động kháng viêm của GC. Tuy nhiên, cùng với sự gia tăng không ngừng của sự đánh giá về các chức năng phức tạp của hệ miễn dịch trong sức khỏe và bệnh tật, chúng ta bắt đầu nhận ra những khía cạnh mới của các hành động của GR trong các tế bào miễn dịch. Ở đây, chúng tôi đưa ra một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về tài liệu phong phú về hoạt động kháng viêm của GC và thảo luận chi tiết hơn về các con đường, yếu tố, và cơ chế bất ngờ gần đây được nhận thấy là các mục tiêu mới cho sự ức chế miễn dịch do GC gây ra.

Selective estrogen receptor modulators (SERMs), such as tamoxifen (TAM), have been used extensively for the treatment and prevention of breast cancer and other pathologies associated with aberrant estrogen receptor (ER) signaling. These compounds exhibit cell-selective agonist/antagonist activities as a consequence of their ability to induce different conformational changes in ER, thereby enabling it to recruit functionally distinct transcriptional coregulators. However, the observation that SERMs can also regulate aspects of calcium signaling and apoptosis in an ER-independent manner in some systems suggests that some of the activity of drugs within this class may also arise as a consequence of their ability to interact with targets other than ER. In this study, we demonstrate that 4-hydroxy-TAM (4OHT), an active metabolite of TAM, directly binds to and modulates the transcriptional activity of the aryl hydrocarbon receptor (AHR). Of specific interest was the observation, that in the absence of ER, 4OHT can induce the expression of AHR target genes involved in estradiol metabolism, cellular proliferation, and metastasis in cellular models of breast cancer. The potential role for AHR in SERM pharmacology was further underscored by the ability of 4OHT to suppress osteoclast differentiation in vitro in part through AHR. Cumulatively, these findings provide evidence that it is necessary to reevaluate the relative roles of ER and AHR in manifesting the pharmacological actions and therapeutic efficacy of TAM and other SERMs.