Journal of Neural Transmission

Experimental models that faithfully mimic the developmental pathology of sporadic Alzheimer’s disease (sAD) in humans are important for testing the novel therapeutic approaches in sAD treatment. Widely used transgenic mice AD models have provided valuable insights into the molecular mechanisms underlying the memory decline but, due to the particular β-amyloid-related gene manipulation, they resemble the familial but not the sporadic AD form, and are, therefore, inappropriate for this purpose. In line with the recent findings of sAD being recognised as an insulin resistant brains state (IRBS), a new, non-transgenic, animal model has been proposed as a representative model of sAD, developed by intracerebroventricular application of the betacytotoxic drug streptozotocin (STZ-icv). The STZ-icv-treated animals (mostly rats and mice) develop IRBS associated with memory impairment and progressive cholinergic deficits, glucose hypometabolism, oxidative stress and neurodegeneration that share many features in common with sAD in humans. The therapeutic strategies (acetylcholinesterase inhibitors, antioxidants and many other drugs) that have been tested until now on the STZ-icv animal model have been reviewed and the comparability of the drugs’ efficacy in this non-transgenic sAD model and the results from clinical trials on sAD patients, evaluated.

Streptozotocin (STZ) is a diabetogenic drug that disrupts glucose and energy metabolism in brain. To study its effect on brain lipids, tissue concentrations of free fatty acids and phospholipids were measured in the temporal cortex and the hippocampus of adult rats 3 weeks after a single intracerebroventricular (icv) injection of STZ. STZ increased concentrations of palmitic acid and stearic acid in temporal cortex and these of arachidonic acid both in the anterior part of the hippocampus and in CA1. In addition, palmitic acid and stearic acid concentrations were elevated in the anterior hippocampus. In contrast, STZ decreased brain cortex levels of phosphatidylethanolamine and phosphatidylserine. These data show that STZ alters brain lipid metabolism. They suggest that oxidative phospholipid breakdown is accelerated by STZ. These changes may be related to decreased brain glucose utilization and energy formation.

Quantitative aspects of the microanatomy of the pineal gland and other neuroendocrine and circumventricular structures were studied in a small, reproductively suppressed, female Naked Mole-rat from central Kenya, Africa. The atrophic pineal is the smallest in absolute size (0.002135 mm3) of any so far described in a species of rodent, and in size relative to body weight is second only to that of another tropical species. The subcommissural organ and posterior collicular recess are also relatively small and less well differentiated than those in most other examined rodent species. In contrast, the subfornical organ, OVLT and median eminence are large and well vascularized. It is concluded that the pineal in this species follows the previously described trend among rodents of relatively smaller size in species whose centers of distribution are in lower latitudes. Although the pineal is atrophic, the Naked Mole-rat still exhibits 24-hour and seasonally timed patterns of behavior and seasonal reproduction. However, in this species these events are probably cued by moisture, temperature and social factors rather than by photic information.

Antidepressant medication is the standard treatment for major depression disorder (MDD). However, the response to these treatments is often incomplete and many patients remain refractory. In the present study, we show that the glucocorticoid receptor (GR) agonist dexamethasone (DEX) increased MAPK/ERK1/2 signaling in the presence of the noradrenergic antidepressant, desipramine (DMI), while no such effect was induced by DEX or DMI alone in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. This enhancement was dependent on the activation of both α2 adrenergic receptors (AR) and GR. The timing of MAPK/ERK1/2 activation as well as DEX-induced reduction in membranous α2 AR suggests the involvement of a β-arrestin-dependent mechanism. In line with the latter, DEX increased cytosolic and decreased membranous levels of β-arrestin. Concomitantly, DEX induced a time-dependent increase in cytosolic α2 AR-β-arrestin interaction and a decrease in β-arrestin interaction with Mdm2 E3 ubiquitin ligase. All of these effects of DEX were prevented by the GR antagonist RU486. Our data suggest an additional intracellular role for DEX, in which activation of GR interferes with the trafficking and degradation of β-arrestin-α2c-AR complex. We suggest that such an interaction in the presence of DMI can enhance MAPK/ERK1/2 signaling, a key player in neural plasticity and neurogenesis processes, which is impaired in MDD, while stimulated by antidepressants.

Nghiên cứu này nhằm đánh giá clinimetrics và tính khả thi của Bảng đánh giá vùng trán (FAB) ở những bệnh nhân Parkinson không bị mất trí nhớ (PD). Tổng số 109 bệnh nhân PD đã tham gia thực hiện FAB và Đánh giá nhận thức Montreal (MoCA). Một mẫu phụ của bệnh nhân đã trải qua đánh giá kỹ lưỡng về vận động, chức năng và hành vi (bao gồm các biện pháp lo âu, trầm cảm và thờ ơ). Một mẫu phụ khác được áp dụng bài kiểm tra nhận thức cấp độ hai đánh giá các khả năng chú ý, chức năng điều hành, ngôn ngữ, trí nhớ, hành động và khả năng thị giác không gian. Các đặc điểm sau của FAB đã được kiểm tra: (1) độ tin cậy đồng thời và chẩn đoán so với MoCA; (2) độ tin cậy hội tụ so với bài kiểm tra nhận thức cấp độ hai; (4) mối liên hệ với các biện pháp vận động, chức năng và hành vi; (5) khả năng phân biệt bệnh nhân với nhóm chứng khỏe mạnh (HCs; N=96); (6) đánh giá độ tin cậy của bài kiểm tra–lại kiểm tra, độ nhạy cảm với hiệu ứng thực hành và độ tin cậy dự đoán so với MoCA, cũng như xác định các chỉ số thay đổi đáng tin cậy (RCIs) cho nó, trong khoảng thời gian ≈ 6 tháng, trong một mẫu phụ của bệnh nhân (N=33). FAB đã dự đoán điểm số MoCA ở cả T0 và T1, hòa hợp với hầu hết các biện pháp nhận thức cấp độ hai và có liên quan đến tính độc lập chức năng và sự thờ ơ. Nó đã xác định chính xác suy giảm nhận thức (tức là điểm MoCA dưới ngưỡng) ở bệnh nhân, đồng thời phân biệt bệnh nhân với HCs. FAB đáng tin cậy ở lần tái kiểm tra và không bị ảnh hưởng bởi các hiệu ứng thực hành; các RCIs đã được xác định theo phương pháp hồi quy chuẩn hóa. FAB là một công cụ sàng lọc tin cậy và khả thi để phát hiện suy giảm nhận thức dựa trên rối loạn chức năng điều hành ở những bệnh nhân PD không bị mất trí nhớ.

The PKA activator, 8-Br-cAMP, dose-dependently reduced the immobility time in the forced swim test in rats. This effect was antagonized by co-treatment with selective PKA inhibitor Rp-cAMPS. This is the first demonstration of the antidepressant-like activity of the PKA activator.