Elsevier BV

With advances in the understanding of the pathophysiology of dystonia, novel therapeutics are being developed. Such therapies will require clinical investigation ranging from exploratory studies to examine safety, tolerability, dosage selection, and preliminary efficacy to confirmatory studies to evaluate efficacy definitively. As dystonia is a rare and complex disorder with clinical and etiological heterogeneity, clinical trials will require careful consideration of the trial design, including enrollment criteria, concomitant medication use, and outcome measures. Given the complexities of designing and implementing efficient clinical trials, it is important for clinicians and statisticians to collaborate closely throughout the clinical development process and that each has a basic understanding of both the clinical and statistical issues that must be addressed. To facilitate designing appropriate clinical trials in this field, we review important general clinical trial and regulatory principles, and discuss the critical components of trials with an emphasis on considerations specific to dystonia. Additionally, we discuss designs used in early exploratory, late exploratory, and confirmatory phases, including adaptive designs.

The most fundamental roles of non-coding RNAs (ncRNAs) and epigenetic mechanisms are the guidance of cellular differentiation in development and the regulation of gene expression in adult tissues. In brain, both ncRNAs and the various epigenetic gene regulatory mechanisms play a fundamental role in neurogenesis and normal neuronal function. Thus, epigenetic chromatin remodelling can render coding sites transcriptionally inactive by DNA methylation, histone modifications or antisense RNA interactions. On the other hand, microRNAs (miRNAs) are ncRNA molecules that can regulate the expression of hundreds of genes post-transcriptionally, typically recognising binding sites in the 3′ untranslated region (UTR) of mRNA transcripts. Furthermore, there are a myriad of interactions in the interface of miRNAs and epigenetics. For example, epigenetic mechanisms can silence miRNA coding sites, and miRNAs can be the effectors of transcriptional gene silencing, targeting complementary promoters or silencing the expression of epigenetic modifier genes like MECP2 and EZH2 leading to global changes in the epigenome. Alterations in this regulatory machinery play a key role in the pathology of complex disorders including cancer and neurological diseases. For example, miRNA genes are frequently inactivated by epimutations in gliomas. Here we describe the interactions between epigenetic and ncRNA regulatory systems and discuss therapeutic potential, with an emphasis on tumors, cognitive disorders and neurodegenerative diseases.

The field of autoimmune epilepsy has evolved substantially in the last few decades with discovery of several neural autoantibodies and improved mechanistic understanding of these immune-mediated syndromes. A considerable proportion of patients with epilepsy of unknown etiology have been demonstrated to have an autoimmune cause. The majority of the patients with autoimmune epilepsy usually present with new-onset refractory seizures along with subacute progressive cognitive decline and behavioral or psychiatric dysfunction. Neural specific antibodies commonly associated with autoimmune epilepsy include leucine-rich glioma-inactivated protein 1 (LGI1), N-methyl-d-aspartate receptor (NMDA-R), and glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) IgG. Diagnosis of these cases depends on the identification of the clinical syndrome and ancillary studies including autoantibody evaluation. Predictive models (Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy [APE2] and Response to Immunotherapy in Epilepsy and Encephalopathy [RITE2] scores) based on clinical features and initial neurological assessment may be utilized for selection of cases for autoimmune epilepsy evaluation and management. In this article, we will review the recent advances in autoimmune epilepsy and provide diagnostic and therapeutic algorithms for epilepsies with suspected autoimmune etiology.

As populations increase their life expectancy, age-related neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease have become more common. I2-Imidazoline receptors (I2-IR) are widely distributed in the central nervous system, and dysregulation of I2-IR in patients with neurodegenerative diseases has been reported, suggesting their implication in cognitive impairment. This evidence indicates that high-affinity selective I2-IR ligands potentially contribute to the delay of neurodegeneration. In vivo studies in the female senescence accelerated mouse-prone 8 mice have shown that treatment with I2-IR ligands, MCR5 and MCR9, produce beneficial effects in behavior and cognition. Changes in molecular pathways implicated in oxidative stress, inflammation, synaptic plasticity, and apoptotic cell death were also studied. Furthermore, treatments with these I2-IR ligands diminished the amyloid precursor protein processing pathway and increased Aβ degrading enzymes in the hippocampus of SAMP8 mice. These results collectively demonstrate the neuroprotective role of these new I2-IR ligands in a mouse model of brain aging through specific pathways and suggest their potential as therapeutic agents in brain disorders and age-related neurodegenerative diseases.

Disturbance of rapid eye movement (REM) sleep appears early in both patients with Huntington’s disease (HD) and mouse models of HD. Selective serotonin reuptake inhibitors are widely prescribed for patients with HD, and are also known to suppress REM sleep in healthy subjects. To test whether selective serotonin reuptake inhibitors can correct abnormal REM sleep and sleep-dependent brain oscillations in HD mice, we treated wild-type and symptomatic R6/2 mice acutely with vehicle and paroxetine (5, 10, and 20 mg/kg). In addition, we treated a group of R6/2 mice chronically with vehicle or paroxetine (20 mg/kg/day) for 8 weeks, with treatment starting before the onset of overt motor symptoms. During and after treatment, we recorded electroencephalogram/electromyogram from the mice. We found that both acute and chronic paroxetine treatment normalized REM sleep in R6/2 mice. However, only chronic paroxetine treatment prevented the emergence of abnormal low-gamma (25–45 Hz) electroencephalogram oscillations in R6/2 mice, an effect that persisted for at least 2 weeks after treatment stopped. Chronic paroxetine treatment also normalized REM sleep theta rhythm in R6/2 mice, but, interestingly, this effect was restricted to the treatment period. By contrast, acute paroxetine treatment slowed REM sleep theta rhythm in WT mice but had no effect on abnormal theta or low-gamma oscillations in R6/2 mice. Our data show that paroxetine treatment, when initiated before the onset of symptoms, corrects both REM sleep disturbances and abnormal brain oscillations, suggesting a possible mechanistic link between early disruption of REM sleep and the subsequent abnormal brain activity in HD mice.

Kích thích từ trường xuyên sọ lặp lại (rTMS) và kích thích dòng điện trực tiếp xuyên sọ (tDCS) là những phương pháp kích thích vỏ não không xâm lấn hứa hẹn cho việc điều trị kết hợp các rối loạn vận động. Chúng tránh được các rủi ro phẫu thuật và cung cấp các lợi thế lý thuyết về việc điều chỉnh các mạch thần kinh cụ thể. Các tác động điều chỉnh thần kinh phụ thuộc vào các yếu tố kích thích bên ngoài (mục tiêu vỏ não, tần suất, cường độ, thời gian, số lượng buổi), các yếu tố nội tại của bệnh nhân (quá trình bệnh, sự thay đổi cá nhân và triệu chứng, trạng thái điều trị bằng thuốc), và các biện pháp kết quả. Hầu hết các nghiên cứu cho đến nay đã chỉ ra các tác động có lợi của rTMS hoặc tDCS đối với triệu chứng lâm sàng ở bệnh Parkinson (PD) và ủng hộ quan điểm về tính đặc thù không gian đối với các tác động lên triệu chứng vận động và không vận động. Tuy nhiên, các thông số kích thích đã rất đa dạng và một số nghiên cứu có kiểm soát kém. Các nghiên cứu về rTMS hoặc tDCS trong chứng loạn động đã cung cấp dữ liệu phong phú về sinh lý học, nhưng rất ít về các tác động lâm sàng. Nhiều cơ chế có thể góp phần vào các tác động lâm sàng của rTMS và tDCS trong các rối loạn vận động, bao gồm việc chuẩn hóa tính dễ bị kích thích của vỏ não, cân bằng lại hoạt động của các mạng lưới thần kinh phân tán, và kích thích phóng thích dopamine. Vẫn chưa rõ làm thế nào để điều chỉnh các yếu tố rTMS hoặc tDCS cho từng cá nhân nhằm mang lại các tác động có lợi nhất cho triệu chứng của PD hoặc chứng loạn động. Tuy nhiên, tính chất không xâm lấn, tác dụng phụ tối thiểu, tác động tích cực trong các nghiên cứu lâm sàng sơ bộ, và bằng chứng ngày càng tăng cho các cơ chế hợp lý khiến cho rTMS và tDCS trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn cho các nghiên cứu tiếp theo.

Các tế bào tiền thân oligodendrocyte (OPC) có mặt trong các tổn thương không myelin hóa ở bệnh nhân đa xơ cứng (MS). Tuy nhiên, sự phân hóa của chúng thành oligodendrocyte chức năng là không đủ, và hầu hết các tổn thương tiến triển thành sẹo astroglial không chức năng. Khóa tín hiệu protein morphogenetic xương (BMP) kích thích sự phân hóa của OPC thành oligodendrocyte sản xuất myelin. Chúng tôi đã nghiên cứu tác động của việc khóa cụ thể tín hiệu BMP-2/4, thông qua điều trị tĩnh mạch (IV) với kháng thể trung hòa anti-BMP-2/4 trong cả mô hình viêm của bệnh viêm não tự miễn tái phát (R-EAE) và mô hình độc tính cuprizone gây ra mất myelin ở chuột. Việc tiêm anti-BMP-2/4 vào chuột R-EAE, vào ngày thứ 9 sau khi tiêm chủng (p.i.), đã cải thiện các dấu hiệu của R-EAE, giảm sự biểu hiện của phospho-SMAD1/5/8, chủ yếu trong dòng tế bào astrocyte, tăng số lượng oligodendrocyte chưa trưởng thành và trưởng thành mới, và giảm số lượng astrocyte mới hình thành trong tủy sống ngay từ ngày 18 p.i. Tác động này được đi kèm với gia tăng remyelination, được biểu hiện bởi tăng mật độ của các sợi trục đang remyelinating (0.8 < g-ratio < 1), và giảm số lượng sợi trục bị demyelinated hoàn toàn và đang demyelinating, ở chuột R-EAE được điều trị bằng anti-BMP-2/4, được nghiên cứu bằng kính hiển vi điện tử. Không có tác dụng ức chế miễn dịch đáng kể nào được quan sát trong hệ thần kinh trung ương (CNS) và ngoại vi, trong thời điểm cao điểm của cuộc tấn công đầu tiên hoặc vào cuối thí nghiệm. Hơn nữa, điều trị tĩnh mạch bằng kháng thể anti-BMP-2/4 ở chuột thí nghiệm với cuprizone đã tăng số lượng oligodendrocyte trưởng thành và remyelination trong thể callosum trong giai đoạn phục hồi của bệnh. Dựa trên các phát hiện của chúng tôi, việc khóa đặc hiệu BMP-2/4 có tiềm năng điều trị trong các rối loạn demyelinating như MS, thông qua việc kích thích remyelination trung gian bởi oligodendrogenesis trong các mô bị ảnh hưởng.