Diabetes, Obesity and Metabolism

Mặc dù những lợi ích của hai chế phẩm insulin cơ sở, glargine và detemir, so với insulin trung tính protamine Hagedorn đã được khẳng định rõ ràng, nhưng giá trị tương đối của hai loại này so với nhau vẫn đang gây ra một số tranh cãi. Hai chế phẩm này thường được cho là khác nhau về các đặc tính dược động học (PD), đặc biệt là về 'độ phẳng' và thời gian tác dụng. Do đó, mục tiêu của bài tổng quan này là cung cấp cái nhìn tổng quát về các dữ liệu PD hiện có của cả hai chế phẩm, như đã được xác định bằng kỹ thuật clamp glucose. Để cải thiện sự tương đồng giữa các nghiên cứu, một định nghĩa chung về thời gian tác dụng (thời gian từ khi tiêm cho đến khi glucose huyết tương >8.3 mmol/l) đã được áp dụng và dữ liệu nghiên cứu đã được tính toán lại khi cần thiết. Mặc dù có sự khác biệt trong các chi tiết phương pháp, nhưng kết quả của hầu hết các nghiên cứu clamp rất nhất quán. Glargine và detemir đều thể hiện sự giảm và tăng nhẹ trong tác dụng hạ glucose theo thời gian. Thời gian tác dụng của cả hai chế phẩm phụ thuộc vào liều lượng, nhưng trong khoảng liều lượng liên quan lâm sàng từ 0.35–0.8 U/kg, thời gian này gần 24 giờ ở người mắc bệnh tiểu đường loại 1 và vượt quá mức này ở người mắc bệnh tiểu đường loại 2. Mặc dù cả hai chế phẩm dường như rất giống nhau về hình dạng trung bình của hồ sơ PD và thời gian tác dụng, nhưng detemir cho thấy độ biến đổi thấp hơn trong tác động chuyển hóa giữa các chủ thể. Những phát hiện này trong các nghiên cứu clamp glucose thí nghiệm phù hợp với những gì được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng và hỗ trợ việc sử dụng hàng ngày một lần với cả hai chế phẩm, đặc biệt là ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2.

Mục tiêu:  Nghiên cứu này so sánh các hồ sơ tác dụng theo thời gian của chế phẩm insulin nền liên kết với albumin mới NN344 với insulin detemir và insulin glargine ở những cá nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2.

Phương pháp:  Có 27 nam giới đang điều trị insulin mắc bệnh tiểu đường loại 2 [chỉ số khối cơ thể 30.8 ± 2.6 kg/m² (trung bình ± độ lệch chuẩn), hemoglobin A_1c 7.6 ± 1.1%] đã được chọn tham gia vào thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi này và tham gia vào sáu cuộc thí nghiệm kẹp glucose euglycemic [đường huyết mục tiêu (BG) 5 mmol/l] mỗi người. Người tham gia nhận NN344 trong ba cuộc thí nghiệm với liều 0.8, 1.6 và 2.8 đơn vị liều (DU) (1 DU tương ứng với 6 nmol NN344) cho mỗi kilôgam trọng lượng cơ thể. Trong ba cuộc thí nghiệm còn lại, người tham gia nhận 0.4, 0.8 và 1.4 U/kg của insulin detemir hoặc insulin glargine. Các chế phẩm insulin được phân tích dựa trên tác động của chúng lên tỷ lệ truyền glucose (GIRs) (đặc biệt là thời gian tác dụng và độ biến động trong và giữa các đối tượng), BG, C-peptide, acid béo tự do (FFA), sản xuất glucose nội sinh (EGP) và hấp thụ glucose ngoại vi (PGU) trong vòng 24 giờ sau khi tiêm thuốc.

Mục đích:  Nghiên cứu quan sát này được thực hiện trên bệnh nhân tiểu đường type 2 không đạt được kiểm soát với liệu pháp thuốc uống có hoặc không có insulin nền nhằm đánh giá xem việc bổ sung và tự điều chỉnh liều insulin aspart 70/30 (BIAsp 30) có thể đạt được các mục tiêu glycemic của Hiệp hội Nội tiết Lâm sàng Hoa Kỳ (AACE)/Liên đoàn Tiểu đường Quốc tế (IDF) và Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ (ADA) (HbA_1c≤6.5% và <7%).

Phương pháp:  Các bệnh nhân được tuyển chọn (n=100, HbA_1c≥7.5% và ≤10%) có độ tuổi ≥18, đã mắc bệnh tiểu đường ≥12 tháng và đã nhận được một phác đồ điều trị tiểu đường ổn định ít nhất 3 tháng [tối thiểu hai thuốc hạ đường huyết đường uống (OADs) hoặc ít nhất một OAD cộng với một lần insulin nền mỗi ngày ≤60 U]. Bệnh nhân ngừng sử dụng insulin nền trước đó và bổ sung một mũi BIAsp 30 (12 U hoặc 70–100% liều insulin nền trước đó trong vòng 15 phút sau khi bắt đầu ăn tối). Bệnh nhân tự điều chỉnh liều BIAsp 30 của họ dưới sự hướng dẫn của nhà nghiên cứu mỗi 3 hoặc 4 ngày để đạt được glucose huyết tương lúc đói trước bữa sáng (FBG) từ 80–110 mg/dl. Tại tuần thứ 16, một mũi BIAsp 30 uống trước bữa sáng 6 U sẽ được bổ sung nếu HbA_1c tuần thứ 15 vượt quá 6.5%; liều bổ sung sẽ được điều chỉnh để đạt được glucose huyết trước bữa tối từ 80–110 mg/dl. Sau 16 tuần tiếp theo, 3 U BIAsp 30 trước bữa trưa sẽ được bổ sung nếu HbA_1c vượt quá 6.5%. Liều bổ sung này sẽ được điều chỉnh dựa trên glucose huyết 2 giờ sau bữa trưa để đạt được glucose sau ăn từ 100–140 mg/dl. Những bệnh nhân đạt HbA_1c≤6.5% tại tuần 15 và 31 sẽ hoàn thành nghiên cứu tại tuần thứ 16 và 32 tương ứng.

Kết quả:  Việc bổ sung BIAsp 30 một lần mỗi ngày trước bữa tối đã giúp 21% bệnh nhân đạt được các mục tiêu AACE và IDF (HbA_1c≤6.5%) và 41% đạt được mục tiêu ADA (HbA_1c <7%). Với hai lần tiêm BIAsp 30 mỗi ngày, các mục tiêu glycemic này được đạt được bởi 52% và 70% đối tượng. Với ba lần tiêm BIAsp 30 mỗi ngày, 60% bệnh nhân đạt HbA_1c≤6.5%, và 77% đạt HbA_1c <7.0%.

Kết luận:  Nghiên cứu lâm sàng này cho thấy việc bắt đầu BIAsp 30 một lần mỗi ngày cho bệnh nhân tiểu đường type 2 không kiểm soát tốt với các phác đồ OAD là một phương pháp điều trị hiệu quả để đạt được các mục tiêu glycemic. Nhiều bệnh nhân khác đã an toàn đạt được các mục tiêu này bằng cách tăng số lần tiêm BIAsp 30 từ một lên hai, và sau đó, nếu không kiểm soát được, từ hai lên ba liều mỗi ngày. Cuối cùng, hầu hết bệnh nhân trước đó không kiểm soát được bằng OAD có hoặc không có insulin nền đã được kiểm soát nhờ việc bổ sung và điều chỉnh mạnh liều BIAsp 30 vào liệu pháp thuốc uống.

Ảnh hưởng của chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose loại 2 (SGLT2i) trong việc giảm nhập viện do suy tim trong thử nghiệm EMPA-REG OUTCOMES đã mở ra khả năng sử dụng những tác nhân này để điều trị suy tim đã thiết lập. Chúng tôi giả thuyết rằng lợi tiểu thẩm thấu kích thích do ức chế SGLT2, một cơ chế lợi tiểu khác biệt so với các loại lợi tiểu khác, dẫn đến sự thanh thải nước không chứa điện giải lớn hơn và, cuối cùng, làm giảm lượng dịch từ không gian dịch kẽ (IF) nhiều hơn so với từ tuần hoàn, có thể dẫn đến giảm tắc nghẽn với tác động tối thiểu lên thể tích máu, sự lấp đầy động mạch và tưới máu cơ quan. Chúng tôi sử dụng một mô hình toán học để minh họa rằng sự thanh thải nước không chứa điện giải dẫn đến sự giảm thể tích IF nhiều hơn so với thể tích máu, và sự khác biệt này có thể được trung hòa bằng việc giữ lại natri không thẩm thấu ở ngoại vi. Bằng cách kết hợp mô hình này với dữ liệu về natri và nước trong huyết tương và nước tiểu của những đối tượng khỏe mạnh nhận được hoặc SGLT2i dapagliflozin hoặc lợi tiểu vòng bumetanide, chúng tôi dự đoán rằng dapagliflozin làm giảm thể tích IF gấp đôi so với thể tích máu, trong khi sự giảm thể tích IF với bumetanide chỉ đạt 78% của sự giảm trong thể tích máu. Suy tim được đặc trưng bởi sự tích tụ dịch dư thừa, cả trong khoang mạch và không gian tế bào kẽ, tuy nhiên nhiều bệnh nhân suy tim bị thiếu máu động mạch vì lưu lượng tim thấp, điều này có thể bị trầm trọng bởi các phương pháp điều trị lợi tiểu truyền thống. Do đó, chúng tôi giả thuyết rằng, bằng cách giảm thể tích IF nhiều hơn so với thể tích máu, các chất ức chế SGLT2 có thể cung cấp kiểm soát tốt hơn về tình trạng tắc nghẽn mà không làm giảm sự lấp đầy động mạch và tưới máu.

Thiếu vitamin D đã được chứng minh là làm biến đổi quá trình tổng hợp và tiết insulin ở cả người và các mô hình động vật. Có thông báo rằng thiếu vitamin D có thể làm tăng nguy cơ mắc chứng không dung nạp glucose, thay đổi tiết insulin và tiểu đường loại 2. Việc bổ sung vitamin D giúp cải thiện lượng glucose trong máu và tiết insulin ở những bệnh nhân tiểu đường loại 2 có tình trạng thiếu vitamin D xác định, từ đó gợi ý một vai trò cho vitamin D trong sự phát sinh bệnh tiểu đường loại 2. Sự hiện diện của các thụ thể vitamin D (VDR) và protein gắn vitamin D (DBP) trong mô tế bào tụy và mối quan hệ giữa một số biến thể alen trong gen VDR và DBP với dung nạp glucose và tiết insulin đã hỗ trợ thêm cho giả thuyết này. Cơ chế hoạt động của vitamin D trong bệnh tiểu đường loại 2 được cho là không chỉ liên quan đến việc điều tiết mức độ canxi trong huyết tương, mà còn thông qua tác động trực tiếp lên chức năng của tế bào β của tụy. Do đó, do tính liên quan ngày càng tăng, bài tổng quan này tập trung vào vai trò của vitamin D trong sự phát sinh bệnh tiểu đường loại 2.

Hormone incretin là các peptide đường ruột được tiết ra sau khi tiếp nhận chất dinh dưỡng và kích thích sự bài tiết insulin cùng với tình trạng tăng đường huyết. GIP (peptide insulinotropin phụ thuộc glucose) và GLP-1 (peptide giống glucagon-1) là những hormone incretin được biết đến từ ruột trên (GIP, tế bào K) và ruột dưới (GLP-1, tế bào L). Cùng nhau, chúng chịu trách nhiệm cho hiệu ứng incretin: phản ứng bài tiết insulin cao gấp hai đến ba lần đối với glucose bằng đường uống so với việc tiêm tĩnh mạch. Ở những đối tượng mắc bệnh tiểu đường loại 2, hiệu ứng incretin này bị suy giảm hoặc không còn tồn tại. Đây là hậu quả của hiệu quả của GIP bị giảm đáng kể trên tụy nội tiết ở bệnh nhân tiểu đường, và vai trò sinh lý không đáng kể của GLP-1 trong việc trung gian hóa hiệu ứng incretin ngay cả ở những người khỏe mạnh. Tuy nhiên, các hiệu ứng insulinotropic và glucagonostatic của GLP-1 vẫn được bảo tồn ở những người mắc tiểu đường loại 2 tới mức mà việc kích thích dược lý các thụ thể GLP-1 làm giảm đáng kể glucose huyết tương và cải thiện kiểm soát đường huyết. Do đó, GLP-1 đã trở thành hợp chất chính trong các loại thuốc hạ glucose dựa trên incretin (các agonist thụ thể GLP-1 và các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 hay DPP-4). Hơn nữa, GLP-1 có nhiều tác động đến các hệ thống cơ quan khác nhau. Các tác động chính liên quan là giảm cảm giác thèm ăn và lượng thức ăn tiêu thụ, dẫn đến giảm cân trong thời gian dài. Vì việc tiết GLP-1 từ ruột có vẻ bị suy giảm ở những người béo phì, điều này có thể chỉ ra vai trò của nó trong bệnh sinh của béo phì. Theo chiều hướng này, sự tiết GLP-1 tăng lên do việc cung cấp dưỡng chất đến các phần dưới của ruột non (giàu tế bào L) có thể là một yếu tố (cùng với những yếu tố khác như peptide YY) giải thích cho việc giảm cân và cải thiện kiểm soát đường huyết sau phẫu thuật bariatric (ví dụ: phẫu thuật giảm dạ dày Roux-en-Y). GIP và GLP-1, ban đầu được nhận diện là hormone incretin, còn có những tác động bổ sung đối với tế bào mỡ, xương và hệ tuần hoàn. Đặc biệt, điều cuối cùng đã nhận được sự chú ý dựa trên những phát hiện gần đây cho thấy các agonist thụ thể GLP-1 như liraglutide làm giảm các sự kiện tim mạch và kéo dài tuổi thọ ở những bệnh nhân cao nguy cơ mắc tiểu đường loại 2. Do đó, hormone incretin đóng một vai trò quan trọng về mặt sinh lý học, đó là tham gia vào bệnh sinh của béo phì và tiểu đường loại 2, và chúng có tiềm năng điều trị có thể truy ra từ các hiệu ứng sinh lý được đặc trưng rõ ràng.