mTOR như một mục tiêu điều trị tiềm năng cho việc điều trị các keloid và sẹo quá mức

Experimental Dermatology - Tập 16 Số 5 - Trang 394-404 - 2007
Chin‐Tong Ong1, Y. T. Khoo1, A. Mukhopadhyay1, Derymedvid L.V.1, I.J. Lim1, Oliver Aalami2, T.T. Phan3,1,4
1Department of Surgery, National University of Singapore, Singapore
2Department of Surgery, Stanford University, Stanford, CA, USA
3Department of Bioengineering, National University of Singapore, Singapore
4NUS Tissue Engineering and Stem Cell Research Program, National University of Singapore, Singapore

Tóm tắt

Tóm tắt:  Keloid là một rối loạn fibroproliferative ở da đặc trưng bởi sự lắng đọng quá mức các thành phần của ma trận ngoại bào (ECM) như collagen, glycoprotein và fibronectin. Mục tiêu của rapamycin ở động vật có vú (mTOR) là một loại kinase serine/threonine, đóng vai trò quan trọng trong việc điều tiết các quá trình chuyển hóa và tỷ lệ tổng hợp. Các báo cáo công bố đã chỉ ra rằng mTOR là một yếu tố điều tiết sự biểu hiện collagen, và việc ức chế nó làm giảm sự lắng đọng ECM. Mục tiêu của chúng tôi là điều tra vai trò của mTOR trong sinh bệnh học của keloid và nghiên cứu tác động của rapamycin lên sự biểu hiện của kháng thể nhân tế bào đang tăng sinh (PCNA), cyclin D1, collagen, fibronectin và alpha‐smooth muscle actin (α‐SMA) trong các fibroblast bình thường (NF) và fibroblast keloid (KF). Các chiết xuất mô thu được từ sẹo keloid cho thấy sự biểu hiện mTOR, kinase S6 p70KDa (p70S6K) và các dạng hoạt hóa tương ứng tăng cao, gợi ý một trạng thái kích hoạt trong các sẹo keloid. Sự kích thích từ huyết tương làm nổi bật sự nhạy cảm gia tăng của KF đối với các yếu tố tăng sinh và tầm quan trọng của mTOR và p70S6K trong giai đoạn đầu của quá trình lành vết thương. Việc áp dụng rapamycin vào các NF và KF đơn bào đã giảm biểu hiện dần dần của PCNA trong tế bào chất, cyclin D1, fibronectin, collagen và α‐SMA, thể hiện tác động chống tăng sinh và tiềm năng điều trị của rapamycin trong việc điều trị các sẹo keloid. Tác động ức chế của rapamycin được phát hiện là có thể hồi phục sau khi các protein biểu hiện hồi phục trở lại sau khi loại bỏ rapamycin khỏi môi trường nuôi cấy. Những kết quả này thể hiện vai trò quan trọng của mTOR trong việc điều tiết chu kỳ tế bào và sự biểu hiện của các protein ECM: fibronectin, collagen và α‐SMA.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1126/science.1063518

10.1101/gad.1212704

10.1038/377441a0

10.1042/bj3440427

Sekulic A, 2000, A direct linkage between the phosphoinositide 3‐kinase‐AKT signaling pathway and the mammalian target of rapamycin in mitogen‐stimulated and transformed cells, Cancer Res, 60, 3504

10.1074/jbc.M201142200

10.1074/jbc.C300534200

10.1074/jbc.M504045200

10.1016/S0960-9822(01)00361-X

10.1016/S0079-6603(00)65003-1

10.1038/35010581

10.1038/nature02369

10.1038/363170a0

10.1016/0092-8674(92)90643-Q

10.1126/science.1380182

10.7164/antibiotics.28.721

10.1016/S0092-8674(02)00808-5

10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x

10.1016/S0092-8674(02)01009-7

10.1016/S0092-8674(00)00117-3

10.1016/j.molcel.2003.08.016

10.1093/emboj/17.22.6649

10.1038/377358a0

10.1161/01.RES.76.3.412

10.1182/blood.V98.5.1524

10.1128/MCB.16.12.6744

10.1074/jbc.273.23.14424

Dilling M B, 1994, Rapamycin selectively inhibits the growth of childhood rhabdomyosarcoma cells through inhibition of signaling via the type I insulin‐like growth factor receptor, Cancer Res, 54, 903

Hosoi H, 1999, Rapamycin causes poorly reversible inhibition of mTOR and induces p53‐independent apoptosis in human rhabdomyosarcoma cells, Cancer Res, 59, 886

10.1002/1097-0142(20010515)91:10<1905::AID-CNCR1213>3.0.CO;2-4

Seufferlein T, 1996, Rapamycin inhibits constitutive p70s6k phosphorylation, cell proliferation, and colony formation in small cell lung cancer cells, Cancer Res, 56, 3895

10.1016/0305-4179(93)90095-P

Pierce G F, 1992, Platelet‐derived growth factor (BB homodimer), transforming growth factor‐beta 1 and basic fibroblast growth factor in dermal wound healing: Neo vessel and matrix formation and cessation of repair, Am J Pathol, 140, 1375

10.1097/00000637-199408000-00005

10.1097/00006534-199610000-00012

10.1073/pnas.85.2.587

10.1016/0022-3468(95)90319-4

10.3109/03008208909005627

10.1007/s00403-004-0487-y

10.1074/jbc.M401238200

10.1016/S0016-5085(99)70406-3

10.1016/j.transproceed.2005.09.066

10.1074/jbc.M305759200

10.1182/blood-2002-11-3429

10.1152/ajpcell.00555.2001

10.1152/ajpcell.00350.2002

10.1002/jcp.20668

10.1007/BF00220304

10.1111/1523-1747.ep12480289

10.1097/00000637-199605000-00011

10.1152/ajpcell.00200.2003

10.1097/00006534-199909010-00019

10.1073/pnas.89.15.6896

10.1016/S0014-5793(03)00816-0

10.1074/jbc.M411865200

10.1016/j.jhep.2005.05.025

10.4161/cbt.5.5.2749

10.1038/sj.onc.1209592

10.1126/science.283.5398.83

10.1093/emboj/16.12.3693

10.1111/1523-1747.ep12396856

10.1016/j.jss.2006.01.031

10.1038/sj.onc.1209531

10.1111/j.1365-2362.1975.tb00430.x

Nakaoka H, 1995, Proliferating activity of dermal fibroblasts in keloids and hypertrophic scars, Acta Derm Venereol, 75, 102, 10.2340/0001555575102104

10.1006/jsre.1996.0127

10.1023/A:1006103831990

10.1093/annonc/mdi352

10.1074/jbc.273.45.29864

Shi Y, 2002, Enhanced sensitivity of multiple myeloma cells containing PTEN mutations to CCI‐779, Cancer Res, 62, 5027

10.1023/B:APPT.0000045781.46314.e2

10.1172/JCI119382

10.1074/jbc.270.16.9454

10.1038/sj.onc.1205923

10.1016/j.cell.2004.11.047

10.1111/j.1600-0625.2006.00445.x

10.1681/ASN.2005050549

10.1124/jpet.104.079616

10.1097/00006534-200103000-00022

Thông tin
Thông tin xuất bản

Experimental Dermatology

Tập 16 Số 5

394-404

Thông tin tác giả