Urolithins ức chế sự sinh sản tế bào, ngăn chặn chu trình tế bào và kích thích quá trình apoptosis trên các tế bào ung thư bàng quang UMUC3

Investigational New Drugs - Tập 35 - Trang 671-681 - 2017
Joana Liberal1,2, Anália Carmo2,3, Célia Gomes4,5, Maria Teresa Cruz2,6, Maria Teresa Batista2,6
1Escola Superior de Saúde Dr. Lopes Dias, Instituto Politécnico de Castelo Branco, Castelo Branco, Portugal
2CNC.IBILI, University of Coimbra, Coimbra, Portugal
3Serviço de Patologia Clinica, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal
4Laboratory of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Institute for Biomedical Imaging and Life Sciences (IBILI), Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal
5Center of Investigation in Environment, Genetics and Oncobiology (CIMAGO), Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal
6Faculty of Pharmacy, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

Tóm tắt

Ellagitannins đã thu hút được sự chú ý như những phân tử có khả năng chống ung thư tiềm năng. Tuy nhiên, khả năng sinh khả dụng thấp của ellagitannins và quá trình chuyển hóa rộng rãi của chúng trong đường tiêu hóa thành axit ellagic và urolithins gợi ý rằng những lợi ích sức khỏe từ việc tiêu thụ ellagitannins phụ thuộc vào tác động trực tiếp của các chuyển hóa của chúng. Gần đây, các hoạt động phòng ngừa và điều trị hóa học đã được quy cho urolithins. Tuy nhiên, vẫn còn cần thiết phải sàng lọc và đánh giá tính chọn lọc của những phân tử này và làm sáng tỏ các cơ chế hoạt động của chúng ở cấp độ tế bào. Do đó, công trình này tập trung vào tác động ức chế sự sinh sản của urolithins A, B và C cũng như axit ellagic trên các dòng tế bào khối u người khác nhau. Việc đánh giá khả năng sống sót của tế bào và xác định nồng độ ức chế tối đa một nửa đã chỉ ra rằng độ nhạy cảm với các urolithins đã nghiên cứu thay đổi rõ rệt giữa các dòng tế bào khác nhau, trong đó các tế bào ung thư bàng quang (UMUC3) là nhạy cảm nhất. Trong các tế bào UMUC3, urolithin A là phân tử hoạt động mạnh nhất, thúc đẩy sự ngừng chu kỳ tế bào tại điểm kiểm tra G2/M, tăng cường cái chết tế bào theo chương trình (apoptotic) và ức chế tín hiệu PI3K/Akt và MAPK. Tóm lại, nghiên cứu hiện tại nhấn mạnh tiềm năng phòng ngừa/điều trị ung thư của urolithins, làm nổi bật tác động mạnh mẽ hơn của urolithin A và khả năng nhắm đến các tế bào ung thư bàng quang chuyển tiếp.

Từ khóa

#urolithins #ellagitannins #ung thư bàng quang #cái chết tế bào theo chương trình #tín hiệu PI3K/Akt #MAPK

Tài liệu tham khảo

Niemetz R, Gross GG (2005) Enzymology of gallotannin and ellagitannin biosynthesis. Phytochemistry 66:2001–2011. doi:10.1016/j.phytochem.2005.01.009 Ascacio-Valdes JA, Buenrostro-Figueroa JJ, Aguilera-Carbo A et al (2011) Ellagitannins: biosynthesis, biodegradation and biological properties. J Med Plants Res 5:4696–4703 Liberal J, Costa G, Carmo A et al (2015) Chemical characterization and cytotoxic potential of an ellagitannin-enriched fraction from Fragaria vesca leaves. Arab J Chem. doi:10.1016/j.arabjc.2015.11.014 Whitley AC, Sweet DH, Walle T (2006) Site-specific accumulation of the cancer preventive dietary polyphenol ellagic acid in epithelial cells of the aerodigestive tract. J Pharm Pharmacol 58:1201–1209. doi:10.1211/jpp.58.9.0006 Seeram NP, Lee R, Heber D (2004) Bioavailability of ellagic acid in human plasma after consumption of ellagitannins from pomegranate (Punica granatum L.) juice. Clin Chim Acta 348:63–68. doi:10.1016/j.cccn.2004.04.029 Espín JC, González-Barrio R, Cerdá B et al (2007) Iberian pig as a model to clarify obscure points in the bioavailability and metabolism of ellagitannins in humans. J Agric Food Chem 55:10476–10485. doi:10.1021/jf0723864 Cerdá B, Espín JC, Parra S et al (2004) The potent in vitro antioxidant ellagitannins from pomegranate juice are metabolised into bioavailable but poor antioxidant hydroxy-6H-dibenzopyran-6-one derivatives by the colonic microflora of healthy humans. Eur J Nutr 43:205–220. doi:10.1007/s00394-004-0461-7 Selma MV, Beltrán D, García-Villalba R et al (2014) Description of urolithin production capacity from ellagic acid of two human intestinal Gordonibacter species. Food Funct 5:1779–1784. doi:10.1039/c4fo00092g Larrosa M, González-Sarrías A, Yáñez-Gascón MJ et al (2010) Anti-inflammatory properties of a pomegranate extract and its metabolite urolithin-a in a colitis rat model and the effect of colon inflammation on phenolic metabolism. J Nutr Biochem 21:717–725. doi:10.1016/j.jnutbio.2009.04.012 Seeram NP, Zhang Y, McKeever R et al (2008) Pomegranate juice and extracts provide similar levels of plasma and urinary ellagitannin metabolites in human subjects. J Med Food 11:390–394. doi:10.1089/jmf.2007.650 González-Sarrías A, Giménez-Bastida JA, García-Conesa MT et al (2010) Occurrence of urolithins, gut microbiota ellagic acid metabolites and proliferation markers expression response in the human prostate gland upon consumption of walnuts and pomegranate juice. Mol Nutr Food Res 54:311–322. doi:10.1002/mnfr.200900152 Nuñez-Sánchez MA, García-Villalba R, Monedero-Saiz T et al (2014) Targeted metabolic profiling of pomegranate polyphenols and urolithins in plasma, urine and colon tissues from colorectal cancer patients. Mol Nutr Food Res 58:1199–1211. doi:10.1002/mnfr.201300931 González-Barrio R, Borges G, Mullen W, Crozier A (2010) Bioavailability of anthocyanins and ellagitannins following consumption of raspberries by healthy humans and subjects with an ileostomy. J Agric Food Chem 58:3933–3939. doi:10.1021/jf100315d Bialonska D, Ramnani P, Kasimsetty SG et al (2010) The influence of pomegranate by-product and punicalagins on selected groups of human intestinal microbiota. Int J Food Microbiol 140:175–182. doi:10.1016/j.ijfoodmicro.2010.03.038 González-Barrio R, Truchado P, Ito H et al (2011) UV and MS identification of Urolithins and Nasutins, the bioavailable metabolites of ellagitannins and ellagic acid in different mammals. J Agric Food Chem 59:1152–1162. doi:10.1021/jf103894m Seeram NP, Henning SM, Zhang Y et al (2006) Pomegranate juice ellagitannin metabolites are present in human plasma and some persist in urine for up to 48 hours. J Nutr 136:2481–2485 Ishimoto H, Shibata M, Myojin Y et al (2011) In vivo anti-inflammatory and antioxidant properties of ellagitannin metabolite urolithin a. Bioorg Med Chem Lett 21:5901–5904. doi:10.1016/j.bmcl.2011.07.086 Larrosa M, González-Sarrías A, García-Conesa MT et al (2006) Urolithins, ellagic acid-derived metabolites produced by human colonic microflora, exhibit estrogenic and antiestrogenic activities. J Agric Food Chem 54:1611–1620. doi:10.1021/jf0527403 Qiu Z, Zhou B, Jin L et al (2013) In vitro antioxidant and antiproliferative effects of ellagic acid and its colonic metabolite, urolithins, on human bladder cancer T24 cells. Food Chem Toxicol 59:428–437. doi:10.1016/j.fct.2013.06.025 Vicinanza R, Zhang Y, Henning SM, Heber D (2013) Pomegranate juice metabolites, Ellagic acid and Urolithin a, synergistically inhibit androgen-independent prostate cancer cell growth via distinct effects on cell cycle control and apoptosis. Evid Based Complement Alternat Med 2013:247504. doi:10.1155/2013/247504 Kasimsetty SG, Bialonska D, Reddy MK et al (2009) Effects of pomegranate chemical constituents/intestinal microbial metabolites on CYP1B1 in 22Rv1 prostate cancer cells. J Agric Food Chem 57:10636–10644. doi:10.1021/jf902716r Seeram NP, Aronson WJ, Zhang Y et al (2007) Pomegranate ellagitannin-derived metabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostate gland. J Agric Food Chem 55:7732–7737. doi:10.1021/jf071303g O’Brien J, Wilson I, Orton T, Pognan F (2000) Investigation of the Alamar blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity. Eur J Biochem 267:5421–5426. doi:10.1046/j.1432-1327.2000.01606.x Kallio T, Kallio J, Jaakkola M et al (2013) Urolithins display both antioxidant and pro-oxidant activities depending on assay system and conditions. J Agric Food Chem 61:10720–10729. doi:10.1021/jf403208d Adams LS, Zhang Y, Seeram NP et al (2010) Pomegranate ellagitannin-derived compounds exhibit antiproliferative and antiaromatase activity in breast cancer cells in vitro. Cancer Prev Res (Phila) 3:108–113. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-08-0225 Doherty SC, McKeown SR, McKelvey-Martin V et al (2003) Cell cycle checkpoint function in bladder cancer. J Natl Cancer Inst 95:1859–1868 Cho H, Jung H, Lee H et al (2015) Chemopreventive activity of ellagitannins and their derivatives from black raspberry seeds on HT-29 colon cancer cells. Food Funct 6:1675–1683. doi:10.1039/c5fo00274e González-Sarrías A, Giménez-Bastida JA, Núñez-Sánchez MÁ et al (2014) Phase-II metabolism limits the antiproliferative activity of urolithins in human colon cancer cells. Eur J Nutr 53:853–864. doi:10.1007/s00394-013-0589-4 Kasimsetty SG, Bialonska D, Reddy MK et al (2010) Colon Cancer chemopreventive activities of pomegranate ellagitannins and urolithins. J Agric Food Chem 58:2180–2187. doi:10.1021/jf903762h Strober W (2001) Trypan blue exclusion test of cell viability. Curr Protoc Immunol appendix 3:appendix 3B. doi:10.1002/0471142735.ima03bs21 Stoddart MJ (2011) Cell viability assays: introduction. Methods Mol Biol 740:1–6. doi:10.1007/978-1-61779-108-6_1 Chang F, Lee JT, Navolanic PM et al (2003) Involvement of PI3K/Akt pathway in cell cycle progression, apoptosis, and neoplastic transformation: a target for cancer chemotherapy. Leukemia 17:590–603. doi:10.1038/sj.leu.2402824 Wu X, Obata T, Khan Q et al (2004) The phosphatidylinositol-3 kinase pathway regulates bladder cancer cell invasion. BJU Int 93:143–150 Knowles MA, Platt FM, Ross RL, Hurst CD (2009) Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway activation in bladder cancer. Cancer Metastasis Rev 28:305–316. doi:10.1007/s10555-009-9198-3 Wada T, Penninger JM (2004) Mitogen-activated protein kinases in apoptosis regulation. Oncogene 23:2838–2849. doi:10.1038/sj.onc.1207556 Knowles MA, Hurst CD (2014) Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nat Rev Cancer 15:25–41. doi:10.1038/nrc3817 González-Sarrías A, Espín J-C, Tomás-Barberán FA, García-Conesa M-T (2009) Gene expression, cell cycle arrest and MAPK signalling regulation in Caco-2 cells exposed to ellagic acid and its metabolites, urolithins. Mol Nutr Food Res 53:686–698. doi:10.1002/mnfr.200800150 González-Sarrías A, Tomé-Carneiro J, Bellesia A et al (2015) The ellagic acid-derived gut microbiota metabolite, urolithin a, potentiates the anticancer effects of 5-fluorouracil chemotherapy on human colon cancer cells. Food Funct 6:1460–1469. doi:10.1039/c5fo00120j Sánchez-González C, Ciudad CJ, Izquierdo-Pulido M, Noé V (2015) Urolithin a causes p21 up-regulation in prostate cancer cells. Eur J Nutr. doi:10.1007/s00394-015-0924-z Truchado P, Larrosa M, García-Conesa MT et al (2012) Strawberry processing does not affect the production and urinary excretion of urolithins, ellagic acid metabolites, in humans. J Agric Food Chem 60:5749–5754. doi:10.1021/jf203641r