Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tăng biểu hiện DARS2 do HBV thúc đẩy sinh ung thư gan thông qua con đường miR-30e-5p/MAPK/NFAT5
Tóm tắt
Nhiễm virus viêm gan B (HBV) có mối liên hệ chặt chẽ với sự phát triển của ung thư biểu mô gan tế bào (HCC). Yếu tố phiên mã điều hòa độ thẩm thấu nhân của tế bào T hoạt hóa 5 (NFAT5) đã được chứng minh là có vai trò quan trọng trong sự phát triển của nhiều loại ung thư ở người. Vai trò của NFAT5 trong HCC liên quan đến HBV chưa bao giờ được nghiên cứu trước đây. Chúng tôi đã so sánh các hồ sơ biểu hiện của NFAT5, DARS2 và miR-30e-5p trong các mẫu HCC, các mô không khối u lân cận và các dòng tế bào hepatoma khác nhau bằng phương pháp phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực định lượng và/hoặc phương pháp Western blot. Dữ liệu lâm sàng của bệnh nhân HCC trong vòng 80 tháng đã được phân tích. Các cơ chế điều hòa và các con đường hội tụ phía dưới của NFAT5 trong HCC liên quan đến HBV đã được điều tra bằng ChIP-seq, MSP, thử nghiệm luciferase và phân tích thông tin sinh học. Chúng tôi đầu tiên phát hiện rằng mức độ biểu hiện NFAT5 cao hơn dự đoán một tiên lượng tốt, cho thấy NFAT5 là một gen ức chế khối u tiềm năng, và xác minh rằng NFAT5 thúc đẩy sự apoptosis của tế bào hepatoma và ức chế sự tăng trưởng tế bào trong ống nghiệm. Thứ hai, kết quả của chúng tôi cho thấy HBV có thể ức chế biểu hiện NFAT5 bằng cách gây ra hypermethylation của vị trí gắn AP1 trong trình tự promoter của NFAT5 trong các tế bào hepatoma. Ngoài ra, HBV cũng ức chế NFAT5 thông qua miR-30e-5p nhắm vào MAP4K4, và miR-30e-5p lại ức chế sự sao chép HBV. Cuối cùng, chúng tôi đã chỉ ra rằng NFAT5 ức chế DARS2 bằng cách gắn trực tiếp vào promoter của nó. DARS2 được xác định là một oncogene HCC thúc đẩy quá trình tiến triển của chu kỳ tế bào HCC và ức chế sự apoptosis của tế bào HCC. HBV ức chế NFAT5 thông qua con đường tín hiệu miR-30e-5p/kinase được kích hoạt bởi tác nhân (MAPK) phía trên NFAT5 và ức chế NFAT5 để làm tăng sự phát sinh khối u HCC thông qua các gen mục tiêu hạ nguồn của DARS2.
Từ khóa
#HBV #NFAT5 #HCC #DARS2 #miR-30e-5p #quản lý chu kỳ tế bào #apoptosis #sinh ung thưTài liệu tham khảo
Xu D, Yang F, Yuan JH, Zhang L, Bi HS, Zhou CC, et al. Long noncoding RNAs associated with liver regeneration 1 accelerates hepatocyte proliferation during liver regeneration by activating Wnt/beta-catenin signaling. Hepatology. 2013;58(2):739–51. doi:10.1002/hep.26361.
Kuper C, Beck FX, Neuhofer W. NFAT5-mediated expression of S100A4 contributes to proliferation and migration of renal carcinoma cells. Front Physiol. 2014;5:293. doi:10.3389/fphys.2014.00293.
Chen M, Sastry SK, O'Connor KL. Src kinase pathway is involved in NFAT5-mediated S100A4 induction by hyperosmotic stress in colon cancer cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(5):C1155–63. doi:10.1152/ajpcell.00407.2010.
Zhang H, Zhou D, Ying M, Chen M, Chen P, Chen Z, et al. Expression of long non-coding RNA (lncRNA) small Nucleolar RNA host gene 1 (SNHG1) exacerbates Hepatocellular carcinoma through suppressing miR-195. Med Sci Monit. 2016;22:4820–9.
Reinehr R, Graf D, Fischer R, Schliess F, Haussinger D. Hyperosmolarity triggers CD95 membrane trafficking and sensitizes rat hepatocytes toward CD95L-induced apoptosis. Hepatology. 2002;36(3):602–14. doi:10.1053/jhep.2002.35447.
Takahashi K, Yan I, Haga H, Patel T. Long noncoding RNA in liver diseases. Hepatology. 2014;60(2):744–53. doi:10.1002/hep.27043.
Quagliata L, Matter MS, Piscuoglio S, Arabi L, Ruiz C, Procino A, et al. Long noncoding RNA HOTTIP/HOXA13 expression is associated with disease progression and predicts outcome in hepatocellular carcinoma patients. Hepatology. 2014;59(3):911–23. doi:10.1002/hep.26740.
Hao S, Bellner L, Zhao H, Ratliff BB, Darzynkiewicz Z, Vio CP, et al. NFAT5 is protective against ischemic acute kidney injury. Hypertension. 2014;63(3):e46–52. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02476.
Lopez-Rodriguez C, Aramburu J, Jin L, Rakeman AS, Michino M, Rao A. Bridging the NFAT and NF-kappaB families: NFAT5 dimerization regulates cytokine gene transcription in response to osmotic stress. Immunity. 2001;15(1):47–58.
Hansen DB, Friis MB, Hoffmann EK, Lambert IH. Downregulation of the taurine transporter TauT during hypo-osmotic stress in NIH3T3 mouse fibroblasts. J Membr Biol. 2012;245(2):77–87. doi:10.1007/s00232-012-9416-8.
Qin Y, Meng L, Fu Y, Quan Z, Ma M, Weng M, et al. SNORA74B gene silencing inhibits gallbladder cancer cells by inducing PHLPP and suppressing Akt/mTOR signaling. Oncotarget 2017 doi:10.18632/oncotarget.15301.
Chang L, Yuan Y, Li C, Guo T, Qi H, Xiao Y, et al. Upregulation of SNHG6 regulates ZEB1 expression by competitively binding miR-101-3p and interacting with UPF1 in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2016;383(2):183–94. doi:10.1016/j.canlet.2016.09.034.
Ma P, Wang H, Han L, Jing W, Zhou X, Liu Z. Up-regulation of small nucleolar RNA 78 is correlated with aggressive phenotype and poor prognosis of hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2016. doi:10.1007/s13277-016-5366-6.
Langhendries JL, Nicolas E, Doumont G, Goldman S, Lafontaine DL. The human box C/D snoRNAs U3 and U8 are required for pre-rRNA processing and tumorigenesis. Oncotarget. 2016;7(37):59519–34. doi:10.18632/oncotarget.11148.
Zheng R, Yao Q, Ren C, Liu Y, Yang H, Xie G, et al. Upregulation of long noncoding RNA small Nucleolar RNA host gene 18 promotes Radioresistance of Glioma by repressing Semaphorin 5A. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;96(4):877-87 doi:10.1016/j.ijrobp.2016.07.036.
Li JT, Wang LF, Zhao YL, Yang T, Li W, Zhao J, et al. Nuclear factor of activated T cells 5 maintained by Hotair suppression of miR-568 upregulates S100 calcium binding protein A4 to promote breast cancer metastasis. Breast Cancer Res. 2014;16(5):454. doi:10.1186/s13058-014-0454-2.
Martens-Uzunova ES, Hoogstrate Y, Kalsbeek A, Pigmans B, Vredenbregt-van den Berg M, Dits N, et al. C/D-box snoRNA-derived RNA production is associated with malignant transformation and metastatic progression in prostate cancer. Oncotarget. 2015;6(19):17430–44. doi:10.18632/oncotarget.4172.
Wang H, Ferraris JD, Klein JD, Sands JM, Burg MB, Zhou X. PKC-alpha contributes to high NaCl-induced activation of NFAT5 (TonEBP/OREBP) through MAPK ERK1/2. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(2):F140–8. doi:10.1152/ajprenal.00471.2014.
Kohler C, Heyer C, Hoffjan S, Stemmler S, Lucke T, Thiels C, et al. Early-onset leukoencephalopathy due to a homozygous missense mutation in the DARS2 gene. Mol Cell Probes. 2015;29(5):319–22. doi:10.1016/j.mcp.2015.06.005.
Tzoulis C, Tran GT, Gjerde IO, Aasly J, Neckelmann G, Rydland J, et al. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement caused by a novel mutation in the DARS2 gene. J Neurol. 2012;259(2):292–6. doi:10.1007/s00415-011-6176-9.
Qu S, Yang X, Li X, Wang J, Gao Y, Shang R, et al. Circular RNA: a new star of noncoding RNAs. Cancer Lett. 2015;365(2):141–8. doi:10.1016/j.canlet.2015.06.003.
Zhang Y, Li J, Yu J, Liu H, Shen Z, Ye G, et al. Circular RNAs signature predicts the early recurrence of stage III gastric cancer after radical surgery. Oncotarget. 2017. doi:10.18632/oncotarget.15288.
Mleczko AM, Bakowska-Zywicka K. When small RNAs become smaller: emerging functions of snoRNAs and their derivatives. Acta Biochim Pol. 2016;63(4):601–7. doi:10.18388/abp.2016_1330.
Guo K, Jin F. NFAT5 promotes proliferation and migration of lung adenocarcinoma cells in part through regulating AQP5 expression. Biochem Biophys Res Commun. 2015;465(3):644–9. doi:10.1016/j.bbrc.2015.08.078.
Pazienza V, Panebianco C, Andriulli A. Hepatitis viruses exploitation of host DNA methyltransferases functions. Clin Exp Med. 2016;16(3):265–72. doi:10.1007/s10238-015-0372-3.
Lewis BP, Burge CB, Bartel DP. Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets. Cell. 2005;120(1):15–20. doi:10.1016/j.cell.2004.12.035.
Tian Y, Xiao X, Gong X, Peng F, Xu Y, Jiang Y, et al. HBx promotes cell proliferation by disturbing the cross-talk between miR-181a and PTEN. Sci Rep. 2017;7:40089. doi:10.1038/srep40089.
Luna JM, Michailidis E, Rice CM. Mopping up miRNA: an integrated HBV transcript disrupts liver homeostasis by sequestering miR-122. J Hepatol. 2016;64(2):257–9. doi:10.1016/j.jhep.2015.10.023.
Lin Y, Deng W, Pang J, Kemper T, Hu J, Yin J, et al. The microRNA-99 family modulates hepatitis B virus replication by promoting IGF-1R/PI3K/Akt/mTOR/ULK1 signaling-induced autophagy. Cell Microbiol. 2016. doi:10.1111/cmi.12709.
Wang Y, Wang CM, Jiang ZZ, XJ Y, Fan CG, FF X, et al. MicroRNA-34c targets TGFB-induced factor homeobox 2, represses cell proliferation and induces apoptosis in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2015;10(5):3095–102. doi:10.3892/ol.2015.3649.
Bhattacharya S, Steele R, Shrivastava S, Chakraborty S, Di Bisceglie AM, Ray RB. Serum miR-30e and miR-223 as novel noninvasive biomarkers for Hepatocellular carcinoma. Am J Pathol. 2016;186(2):242–7. doi:10.1016/j.ajpath.2015.10.003.
Feng G, Shi H, Li J, Yang Z, Fang R, Ye L, et al. MiR-30e suppresses proliferation of hepatoma cells via targeting prolyl 4-hydroxylase subunit alpha-1 (P4HA1) mRNA. Biochem Biophys Res Commun. 2016;472(3):516-22 doi:10.1016/j.bbrc.2016.03.008.
Kojima R, Taniguchi H, Tsuzuki A, Nakamura K, Sakakura Y, Ito M. Hypertonicity-induced expression of monocyte chemoattractant protein-1 through a novel cis-acting element and MAPK signaling pathways. J Immunol. 2010;184(9):5253–62. doi:10.4049/jimmunol.0901298.
Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, Kvakan H, Yosef N, Linker RA, et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature. 2013;496(7446):518–22. https://doi.org/10.1038/nature11868.
Kuo PY, Leshchenko VV, Fazzari MJ, Perumal D, Gellen T, He T, et al. High-resolution chromatin immunoprecipitation (ChIP) sequencing reveals novel binding targets and prognostic role for SOX11 in mantle cell lymphoma. Oncogene. 2015;34(10):1231–40. https://doi.org/10.1038/onc.2014.44.
Wang L, Wang X, Zhao Y, Niu W, Ma G, Yin W, et al. E3 Ubiquitin ligase RNF126 regulates the progression of tongue cancer. Cancer medicine. 2016;5(8):2043–7. https://doi.org/10.1002/cam4.771.
Wang Y, Deng O, Feng Z, Du Z, Xiong X, Lai J, et al. RNF126 promotes homologous recombination via regulation of E2F1-mediated BRCA1 expression. Oncogene. 2016;35(11):1363–72. doi:10.1038/onc.2015.198.
Mano Y, Takahashi K, Ishikawa N, Takano A, Yasui W, Inai K, et al. Fibroblast growth factor receptor 1 oncogene partner as a novel prognostic biomarker and therapeutic target for lung cancer. Cancer Sci. 2007;98(12):1902–13. doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00610.x.
Seiferling D, Szczepanowska K, Becker C, Senft K, Hermans S, Maiti P, et al. Loss of CLPP alleviates mitochondrial cardiomyopathy without affecting the mammalian UPRmt. EMBO Rep. 2016;17(7):953–64. doi:10.15252/embr.201642077.
Dogan SA, Pujol C, Maiti P, Kukat A, Wang S, Hermans S, et al. Tissue-specific loss of DARS2 activates stress responses independently of respiratory chain deficiency in the heart. Cell Metab. 2014;19(3):458–69. doi:10.1016/j.cmet.2014.02.004.
Fu M, Wan F, Li Z, Zhang F. 4SC-202 activates ASK1-dependent mitochondrial apoptosis pathway to inhibit hepatocellular carcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016;471(2):267–73. doi:10.1016/j.bbrc.2016.01.030.
Xiao CX, Yang XN, Huang QW, Zhang YQ, Lin BY, Liu JJ, et al. ECHS1 acts as a novel HBsAg-binding protein enhancing apoptosis through the mitochondrial pathway in HepG2 cells. Cancer Lett. 2013;330(1):67–73. doi:10.1016/j.canlet.2012.11.030.