TLR3 Tăng Cường Đau Thần Kinh Bằng Cách Điều Hòa Tự Thoát Trong Mô Hình Liên Kết Thần Kinh L5 Ở Chuột

Neurochemical Research - Tập 42 - Trang 634-643 - 2016
Weijia Chen1, Zhijun Lu1
1Department of Anesthesiology, Ruijin Hospital Luwan Branch, Shanghai Jiaotong University Medical School, Shanghai, China

Tóm tắt

Việc kích hoạt nhanh chóng vi mô thần kinh (microglia) diễn ra sau chấn thương dây thần kinh ngoại vi (PNI) dẫn đến sự tích tụ của chúng trong tủy sống và phát triển tình trạng viêm, góp phần vào sự hình thành và duy trì đau thần kinh. Microglia biểu hiện các thụ thể Toll-like (TLRs) chức năng, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trình viêm. Tuy nhiên, vai trò của TLR3 trong việc điều hòa đau thần kinh sau PNI vẫn chưa được nghiên cứu nhiều. Trong nghiên cứu này, việc biểu hiện TLR3 và sự kích hoạt quá trình tự thoát được đánh giá trong các hạch thần kinh tủy sống và vi mô thần kinh (microglia) sau PNI thông qua PCR thời gian thực, western blot và hóa mô miễn dịch. Vai trò của tín hiệu TLR3/tự thoát trong việc điều hòa cảm giác đau cơ học được đánh giá bằng cách kiểm tra ngưỡng rút chân và cảm giác đau lạnh sau khi tiêm Poly (I:C) và 3-methyladenine (3-MA) qua tủy sống. Chúng tôi nhận thấy rằng việc thắt dây thần kinh tủy sống L5 (SNL) kích thích sự biểu hiện của TLR3 trong các hạch thần kinh tủy sống và trong microglia chuột tại mức độ mRNA và protein. Đồng thời, SNL L5 dẫn đến sự tăng cường kích hoạt quá trình tự thoát, điều này góp phần vào việc kích hoạt vi mô thần kinh và phản ứng viêm tiếp theo. Việc tiêm Poly (I:C), một chất kích thích TLR3, làm tăng đáng kể sự kích hoạt của tự thoát trong microglia, trong khi sự giảm biểu hiện TLR3 ức chế mạnh mẽ quá trình tự thoát của microglia do SNL gây ra. Điều trị bằng Poly (I:C) thúc đẩy sự biểu hiện của các chất trung gian gây viêm, trong khi 3-MA (một chất ức chế tự thoát đặc hiệu) ức chế sự tiết cytokine gây viêm do Poly (I:C) kích thích. Việc ức chế tự thoát cũng cản trở độ nhạy cảm cơ học và lạnh trung gian TLR3 sau khi SNL xảy ra. Những kết quả này cho thấy việc ức chế tín hiệu TLR3/tự thoát góp phần làm giảm đau thần kinh do SNL gây ra.

Từ khóa

#TLR3 #đau thần kinh #tự thoát #microglia #chấn thương dây thần kinh ngoại vi #viêm

Tài liệu tham khảo

Ellis A, Bennett DL (2013) Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain. Br J Anaesth 111:26–37 Masuda T, Iwamoto S, Yoshinaga R, Tozaki-Saitoh H, Nishiyama A, Mak TW, Tamura T, Tsuda M, Inoue K (2014) Transcription factor IRF5 drives P2 × 4R+-reactive microglia gating neuropathic pain. Nat Commun 5:3771 Myers RR, Campana WM, Shubayev VI (2006) The role of neuroinflammation in neuropathic pain: mechanisms and therapeutic targets. Drug Discov Today 11:8–20 Takeuchi O, Akira S (2010) Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 140:805–820 Nguyen MD, Julien JP, Rivest S (2002) Innate immunity: the missing link in neuroprotection and neurodegeneration? Nat Rev Neurosci 3:216–227 Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA (2005) The CNS role of Toll-like receptor 4 in innate neuroimmunity and painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 102:5856–5861 Mei XP, Zhou Y, Wang W, Tang J, Zhang H, Xu LX, Li YQ (2011) Ketamine depresses toll-like receptor 3 signaling in spinal microglia in a rat model of neuropathic pain. Neurosignals 19:44–53 Li X, Cudaback E, Keene CD, Breyer RM, Montine TJ (2011) Suppressed microglial E prostanoid receptor 1 signaling selectively reduces tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 secretion from toll-like receptor 3 activation. Glia 59:569–576 Bettoni I, Comelli F, Rossini C, Granucci F, Giagnoni G, Peri F, Costa B (2008) Glial TLR4 receptor as new target to treat neuropathic pain: efficacy of a new receptor antagonist in a model of peripheral nerve injury in mice. Glia 56:1312–1319 Kim D, Kim MA, Cho IH, Kim MS, Lee S, Jo EK, Choi SY, Park K, Kim JS, Akira S, Na HS, Oh SB, Lee SJ (2007) A critical role of toll-like receptor 2 in nerve injury-induced spinal cord glial cell activation and pain hypersensitivity. J Biol Chem 282:14975–14983 Lim H, Kim D, Lee SJ (2013) Toll-like receptor 2 mediates peripheral nerve injury-induced NADPH oxidase 2 expression in spinal cord microglia. J Biol Chem 288:7572–7579 Arroyo DS, Soria JA, Gaviglio EA, Garcia-Keller C, Cancela LM, Rodriguez-Galan MC, Wang JM, Iribarren P (2013) Toll-like receptor 2 ligands promote microglial cell death by inducing autophagy. FASEB J 27:299–312 Yang Z, Liu B, Zhong L, Shen H, Lin C, Lin L, Zhang N, Yuan B (2015) Toll-like receptor-4-mediated autophagy contributes to microglial activation and inflammatory injury in mouse models of intracerebral haemorrhage. Neuropathol Appl Neurobiol 41:e95–e106 Mei XP, Zhou Y, Wang W, Tang J, Wang W, Zhang H, Xu LX, Li YQ (2011) Ketamine depresses toll-like receptor 3 signaling in spinal microglia in a rat model of neuropathic pain. Neurosignals 19:44–53 Obata K, Katsura H, Miyoshi K, Kondo T, Yamanaka H, Kobayashi K, Dai Y, Fukuoka T, Akira S, Noguchi K (2008) Toll-like receptor 3 contributes to spinal glial activation and tactile allodynia after nerve injury. J Neurochem 105:2249–2259 Klionsky DJ, Emr SD (2000) Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation. Science 290:1717–1721 Srivastava IN, Shperdheja J, Baybis M, Ferguson T, Crino PB (2015) mTOR pathway inhibition prevents neuroinflammation and neuronal death in a mouse model of cerebral palsy. Neurobiol Dis 85:144–154 Shi G, Shi J, Liu K, Liu N, Wang Y, Fu Z, Ding J, Jia L, Yuan W (2013) Increased miR-195 aggravates neuropathic pain by inhibiting autophagy following peripheral nerve injury. Glia 61:504–512 Kim SH, Chung JM (1992) An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355–363 Ge Y, Wu F, Sun X, Xiang Z, Yang L, Huang S, Lu Z, Sun Y, Yu WF (2014) Intrathecal infusion of hydrogen-rich normal saline attenuates neuropathic pain via inhibition of activation of spinal astrocytes and microglia in rats. PLoS One 9:e97436 Ueno S, Yamada H, Moriyama T, Honda K, Takano Y, Kamiya HO, Katsuragi T (2002) Measurement of dorsal root ganglion P2X mRNA by SYBR Green fluorescence. Brain Res Brain Res Protoc 10:95–101 Dominguez E, Rivat C, Pommier B, Mauborgne A, Pohl M (2008) JAK/STAT3 pathway is activated in spinal cord microglia after peripheral nerve injury and contributes to neuropathic pain development in rat. J Neurochem 107:50–60 Calvo M, Zhu N, Grist J, Ma Z, Loeb JA, Bennett DL (2011) Following nerve injury neuregulin-1 drives microglial proliferation and neuropathic pain via the MEK/ERK pathway. Glia 59:554–568 Khorooshi R, Morch MT, Holm TH, Berg CT, Dieu RT, Draeby D, Issazadeh-Navikas S, Weiss S, Lienenklaus S, Owens T (2015) Induction of endogenous Type I interferon within the central nervous system plays a protective role in experimental autoimmune encephalomyelitis. Acta Neuropathol (Berl) 130:107–118 Stokes JA, Corr M, Yaksh TL (2013) Spinal toll-like receptor signaling and nociceptive processing: regulatory balance between TIRAP and TRIF cascades mediated by TNF and IFNbeta. Pain 154:733–742 Klionsky DJ, Abeliovich H, Agostinis P, Agrawal DK, Aliev G, Askew DS et al (2008) Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy in higher eukaryotes. Autophagy 4:151–175 Berliocchi L, Russo R, Maiaru M, Levato A, Bagetta G, Corasaniti MT (2011) Autophagy impairment in a mouse model of neuropathic pain. Mol Pain 7:83 Bowman CC, Rasley A, Tranguch SL, Marriott I (2003) Cultured astrocytes express toll-like receptors for bacterial products. Glia 43:281–291 Jack CS, Arbour N, Manusow J, Montgrain V, Blain M, McCrea E, Shapiro A, Antel JP (2005) TLR signaling tailors innate immune responses in human microglia and astrocytes. J Immunol 175:4320–4330 Qi J, Buzas K, Fan H, Cohen JI, Wang K, Mont E, Klinman D, Oppenheim JJ, Howard OM (2011) Painful pathways induced by TLR stimulation of dorsal root ganglion neurons. J Immunol 186:6417–6426 Bsibsi M, Ravid R, Gveric D, van Noort JM (2002) Broad expression of Toll-like receptors in the human central nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 61:1013–1021 Levine B, Klionsky DJ (2004) Development by self-digestion: molecular mechanisms and biological functions of autophagy. Dev Cell 6:463–477 Suzuki Y, Maazi H, Sankaranarayanan I, Lam J, Khoo B, Soroosh P, Barbers RG, James Ou JH, Jung JU, Akbari O (2015) Lack of autophagy induces steroid-resistant airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 137(5):1382–1389 Rufini S, Ciccacci C, Di Fusco D, Ruffa A, Pallone F, Novelli G, Biancone L, Borgiani P (2015) Autophagy and inflammatory bowel disease: Association between variants of the autophagy-related IRGM gene and susceptibility to Crohn’s disease. Dig Liver Dis 47:744–750 Motori E, Puyal J, Toni N, Ghanem A, Angeloni C, Malaguti M, Cantelli-Forti G, Berninger B, Conzelmann KK, Gotz M, Winklhofer KF, Hrelia S, Bergami M (2013) Inflammation-induced alteration of astrocyte mitochondrial dynamics requires autophagy for mitochondrial network maintenance. Cell Metab 18:844–859 Liang P, Le W (2015) Role of autophagy in the pathogenesis of multiple sclerosis. Neurosci Bull 31:435–444 Shi CS, Shenderov K, Huang NN, Kabat J, Abu-Asab M, Fitzgerald KA, Sher A, Kehrl JH (2012) Activation of autophagy by inflammatory signals limits IL-1beta production by targeting ubiquitinated inflammasomes for destruction. Nat Immunol 13:255–263 Deretic V, Saitoh T, Akira S (2013) Autophagy in infection, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 13:722–737 Saitoh T, Fujita N, Jang MH, Uematsu S, Yang BG, Satoh T, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Komatsu M, Tanaka K, Kawai T, Tsujimura T, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S (2008) Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1beta production. Nature 456:264–268 Guo ML, Liao K, Periyasamy P, Yang L, Cai Y, Callen SE, Buch S (2015) Cocaine-mediated microglial activation involves the ER stress-autophagy axis. Autophagy 11:995–1009 Xu Y, Jagannath C, Liu XD, Sharafkhaneh A, Kolodziejska KE, Eissa NT (2007) Toll-like receptor 4 is a sensor for autophagy associated with innate immunity. Immunity 27:135–144