Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Vai trò độc đáo của aminophospholipid translocase Drs2p trong việc điều chỉnh hoạt động bơm kháng thuốc, mức ergosterol, đặc tính độc lực và tương tác giữa chủ sinh và tác nhân gây bệnh trong Candida albicans
Tóm tắt
Các nhiễm trùng do Candida albicans đang gia tăng do sự kháng thuốc ngày càng tăng và kho dự trữ thuốc chống nấm truyền thống hạn chế. Do đó, việc làm rõ các mục tiêu chống nấm mới vẫn là một lựa chọn có thể vượt qua vấn đề kháng thuốc đa chiều (MDR). Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phát hiện ra tác động đặc biệt của việc loại bỏ aminophospholipid translocase (Drs2p) đối với các cơ chế MDR chính của C. albicans. Chúng tôi xác định được rằng hoạt động bơm kháng thuốc giảm trong chủng đột biến Δdrs2 như được chỉ ra bởi sự xuất hiện của rhodamine 6G (R6G) bên ngoài và phân tích dòng chảy. Hơn nữa, chúng tôi còn phát hiện rằng chủng đột biến Δdrs2 thể hiện mức năng lượng ergosterol giảm và độ linh hoạt của màng tăng. Hơn nữa, sự thiếu hụt Drs2p ảnh hưởng đến các thuộc tính độc lực và dẫn đến việc ức chế sự phát triển của hyphae và giảm hình thành biofilm. Thêm vào đó, các nghiên cứu tương tác giữa chủ sinh và tác nhân gây bệnh trên dòng tế bào THP-1 cho thấy rằng chủng đột biến Δdrs2 thể hiện khả năng thực bào tăng cường và sản xuất cytokine thay đổi dẫn đến tăng cường sản xuất IL-6 và giảm sản xuất IL-10. Tóm lại, nghiên cứu hiện tại chứng minh được tầm quan trọng của Drs2p trong C. albicans và do đó làm gián đoạn các con đường được biết đến trong việc điều hòa kháng thuốc và nhận diện miễn dịch. Các nghiên cứu toàn diện hơn còn cần thiết để xác nhận Drs2p như một mục tiêu chống nấm mới.
Từ khóa
#Candida albicans #Drs2p #kháng thuốc đa chiều #độc lực #tương tác chủ-nhiễm trùng #ergosterolTài liệu tham khảo
Alim D, Sircaik S, Panwar SL (2018) The significance of lipids to biofilm formation in Candida albicans: an emerging perspective. J Fungi (Basel) 4:140
Arendrup MC, Patterson TF (2017) Multidrug-resistant Candida: epidemiology, molecular mechanisms, and treatment. J Infect Dis 216:S445–S451
Barrett-Bee K, Dixon G (1995) Ergosterol biosynthesis inhibition: a target for antifungal agents. Acta Biochim Pol 42:465–479
Bongomin F, Gago S, Oladele RO, Denning DW (2017) Global and multi-national prevalence of fungal diseases-estimate precision. J Fungi (Basel) 3:57
Brunke S, Hube B (2013) Two unlike cousins: Candida albicans and C. glabrata infection strategies. Cell Microbiol 15:701–708
CDC. Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. Atlanta, GA: U.S. Dep Health Hum Serv CDC; 2019
Douglas LM, Konopka JB (2016) Plasma membrane organization promotes virulence of the human fungal pathogen Candida albicans. J Microbiol 54:178–191
Fatima Z, Hameed S (2020) Lipidomic insight of anticandidal perillyl alcohol and sesamol induced candida membrane disruption: implications of lipid alteration, impaired fluidity and flippase activity. Infect Disord Drug Targets 20:784–797
Gulati M, Nobile CJ (2016) Candida albicans biofilms: development, regulation, and molecular mechanisms. Microbes Infect 18:310–321
Huang W, Liao G, Baker GM et al (2016) Lipid flippase subunit Cdc50 mediates drug resistance and virulence in Cryptococcus neoformans. mBio 7:e00478-16
Jacobsen ID, Wilson D, Wächtler B, Brunke S, Naglik JR, Hube B (2012) Candida albicans dimorphism as a therapeutic target. Expert Rev Anti Infect Ther 10:85–93
Káposzta R, Tree P, Maródi L, Gordon S (1998) Characteristics of invasive candidiasis in gamma interferon- and interleukin-4-deficient mice: role of macrophages in host defense against Candida albicans. Infect Immun 66:1708–1717
Kohli A, Smriti MK, Rattan A, Prasad R (2002) In vitro low-level resistance to azoles in Candida albicans is associated with changes in membrane lipid fluidity and asymmetry. Antimicrob Agents Chemother 46:1046–1052
Krysan DJ, Sutterwala FS, Wellington M (2014) Catching fire: Candida albicans, macrophages, and pyroptosis. PLoS Pathog 10:e1004139
Kuhn DM, Ghannoum MA (2004) Candida biofilms: antifungal resistance and emerging therapeutic options. Curr Opin Investig Drugs 5:186–197
Labbaoui H, Bogliolo S, Ghugtyal V, Solis NV, Filler SG, Arkowitz RA, Bassilana M (2017) Role of Arf GTPases in fungal morphogenesis and virulence. PLoS Pathog 13(2):e1006205
Lattif AA, Mukherjee PK, Chandra J et al (2011) Lipidomics of Candida albicans biofilms reveals phase-dependent production of phospholipid molecular classes and role for lipid rafts in biofilm formation. Microbiology (reading) 157:3232–3242
Li Y, Sun L, Lu C, Gong Y, Li M, Sun S (2018) Promising antifungal targets against Candida albicans based on ion homeostasis. Front Cell Infect Microbiol 8:286. https://doi.org/10.3389/fcimb.2018.00286
Liu Y, Ou Y, Sun L et al (2019) Alcohol dehydrogenase of Candida albicans triggers differentiation of THP-1 cells into macrophages. J Adv Res 18:137–145
Maródi L, Korchak HM, Johnston RB Jr (1991) Mechanisms of host defense against Candida species. I. Phagocytosis by monocytes and monocyte-derived macrophages. J Immunol 146:2783–2789
Mukherjee PK, Chandra J, Kuhn DM, Ghannoum MA (2003) Mechanism of fluconazole resistance in Candida albicans biofilms: phase-specific role of efflux pumps and membrane sterols. Infect Immun 71:4333–4340
Mukhopadhyay K, Prasad T, Saini P, Pucadyil TJ, Chattopadhyay A, Prasad R (2004) Membrane sphingolipid-ergosterol interactions are important determinants of multidrug resistance in Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother 48:1778–1787
Natarajan P, Wang J, Hua Z, Graham TR (2004) Drs2p-coupled aminophospholipid translocase activity in yeast Golgi membranes and relationship to in vivo function. Proc Natl Acad Sci U S A 101:10614–10619
Oliveira DL, Rizzo J, Joffe LS, Godinho RM, Rodrigues ML (2013) Where do they come from and where do they go: candidates for regulating extracellular vesicle formation in fungi. Int J Mol Sci 14:9581–9603
Pasrija R, Prasad T, Prasad R (2005) Membrane raft lipid constituents affect drug susceptibilities of Candida albicans. Biochem Soc Trans 33:1219–1223
Pasrija R, Panwar SL, Prasad R (2008) Multidrug transporters CaCdr1p and CaMdr1p of Candida albicans display different lipid specificities: both ergosterol and sphingolipids are essential for targeting of CaCdr1p to membrane rafts. Antimicrob Agents Chemother 52:694–704
Prasad T, Saini P, Gaur NA et al (2005) Functional analysis of CaIPT1, a sphingolipid biosynthetic gene involved in multidrug resistance and morphogenesis of Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother 49:3442–3452
Prasad T, Chandra A, Mukhopadhyay CK, Prasad R (2006) Unexpected link between iron and drug resistance of Candida spp.: iron depletion enhances membrane fluidity and drug diffusion, leading to drug-susceptible cells. Antimicrob Agents Chemother 50:3597–3606
Prasad R, Rawal MK, Shah AH (2016) Candida efflux ATPases and antiporters in clinical drug resistance. Adv Exp Med Biol 892:351–376
Prasad R, Nair R, Banerjee A (2019) Multidrug transporters of Candida species in clinical azole resistance. Fungal Genet Biol 132:103252
Pristov KE, Ghannoum MA (2019) Resistance of Candida to azoles and echinocandins worldwide. Clin Microbiol Infect 25:792–798
Ravikant Kaur T, Gupte S, Kaur M (2015) A review on emerging fungal infections and their significance. J Bacteriol Mycol 1:39–41
Rella A, Farnoud AM, Del Poeta M (2016) Plasma membrane lipids and their role in fungal virulence. Prog Lipid Res 61:63–72
Robbins N, Wright GD, Cowen LE (2016) Antifungal drugs: the current armamentarium and development of new agents. Microbiol Spectr 4:1–20
Sebastian TT, Baldridge RD, Xu P, Graham TR (2012) Phospholipid flippases: building asymmetric membranes and transport vesicles. Biochim Biophys Acta 1821:1068–1077
Singh S, Fatima Z, Hameed S (2015) Predisposing factors endorsing Candida infections. Infez Med 23:211–223
Singh S, Fatima Z, Hameed S (2016) Citronellal-induced disruption of membrane homeostasis in Candida albicans and attenuation of its virulence attributes. Rev Soc Bras Med Trop 49:465–472
Singh S, Fatima Z, Hameed S (2016) Insights into the mode of action of anticandidal herbal monoterpenoid geraniol reveal disruption of multiple MDR mechanisms and virulence attributes in Candida albicans. Arch Microbiol 198:459–472
Singh S, Fatima Z, Ahmad K, Hameed S (2018) Fungicidal action of geraniol against Candida albicans is potentiated by abrogated CaCdr1p drug efflux and fluconazole synergism. PLoS One 13:e0203079
Singh S, Fatima Z, Ahmad K, Hameed S (2020) Repurposing of respiratory drug theophylline against Candida albicans: mechanistic insights unveil alterations in membrane properties and metabolic fitness. J Appl Microbiol 129:860–875
Tanwar J, Das S, Fatima Z, Hameed S (2014) Multidrug resistance: an emerging crisis. Interdiscip Perspect Infect Dis 2014:541340
Thompson A, Griffiths JS, Walker L et al (2019) Dependence on Dectin-1 varies with multiple Candida species. Front Microbiol 10:1800
Wiederhold NP (2018) The antifungal arsenal: alternative drugs and future targets. Int J Antimicrob Agents 51:333–339
Wijnants S, Vreys J, Van Dijck P (2022) Interesting antifungal drug targets in the central metabolism of Candida albicans. Trends in Pharmacol Sci 43(1):69–79. https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.10.003
Wilson RB, Davis D, Mitchell AP (1999) Rapid hypothesis testing with Candida albicans through gene disruption with short homology regions. J Bacteriol 181:1868–1874
Xu D, Zhang X, Zhang B, Zeng X, Mao H, Xu H, Jiang L, Li F (2019) The lipid flippase subunit Cdc50 is required for antifungal drug resistance, endocytosis, hyphal development and virulence in Candida albicans. FEMS Yeast Res 19:1–24
Zarnowski R, Sanchez H, Covelli AS et al (2018) Candida albicans biofilm-induced vesicles confer drug resistance through matrix biogenesis. PLoS Biol 16:e2006872
Zhou X, Graham TR (2009) Reconstitution of phospholipid translocase activity with purified Drs2p, a type-IV P-type ATPase from budding yeast. Proc Natl Acad Sci U S A 106:16586–16591