Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Suy yếu miễn dịch ngoại vi do khối u thúc đẩy di căn não ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
Tóm tắt
Di căn não là một nguồn gốc quan trọng của bệnh tật và tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân mắc ung thư phổi. Ung thư phổi có thể gây ra sự suy yếu miễn dịch tại chỗ và toàn thân, thúc đẩy sự phát triển và lan rộng của khối u. Một cơ chế của sự suy yếu miễn dịch là sự mở rộng tế bào tủy phát biểu chương trình chết (PD-L1) do khối u gây ra. Trong nghiên cứu này, chúng tôi điều tra kiểu hình miễn dịch trong máu ngoại vi ở các bệnh nhân NSCLC có hay không có di căn não. Máu ngoại vi được thu thập từ bệnh nhân có khối u não di căn do ung thư phổi và ung thư phổi tiền di căn. Các tế bào đơn nhân miễn dịch ức chế, tế bào ức chế phát sinh từ tủy (MDSCs), và tế bào T điều hòa (Tregs) được định lượng thông qua phương pháp dòng chảy. Khả năng phản ứng của tế bào T được phân tích qua ELISpot. Dung dịch môi trường nuôi cấy từ khối u có di căn não được thu thập và phân tích cytokine bằng ELISA. Tế bào đơn nhân chưa kích hoạt được kích thích bằng dung dịch môi trường nuôi cấy từ khối u có di căn não để đánh giá sự kích thích PD-L1. Bệnh nhân có ung thư phổi di căn não cho thấy sự gia tăng PD-L1 của tế bào đơn nhân ngoại vi, sự phong phú của MDSC và tỷ lệ Treg so với các bệnh nhân ở giai đoạn sớm tiền di căn và nhóm kiểm soát khỏe mạnh. Bệnh nhân có PD-L1 tế bào đơn nhân ngoại vi cao có ít tế bào T phản ứng hơn và có tỷ lệ sống sót tồi tệ hơn. Sự kích thích bằng dung dịch môi trường nuôi cấy khối u di căn não làm tăng PD-L1 ở tế bào đơn nhân, và mức độ IL-6 trong môi trường nuôi cấy tương quan với sự kích thích PD-L1. Việc điều trị bằng kháng thể chống IL-6 hoặc kháng thể chống thụ thể IL-6 làm giảm biểu hiện PD-L1. Tóm lại, những bệnh nhân có ung thư phổi và di căn não thể hiện nhiều dấu hiệu của sự suy yếu miễn dịch ngoại vi. Tần suất tế bào tủy PD-L1+ tương quan với sự hiện diện của di căn não. IL-6 do khối u tạo ra có khả năng kích thích tế bào tủy PD-L1+ in vitro, gợi ý rằng việc theo dõi các yếu tố ức chế miễn dịch trong máu ngoại vi có thể xác định những mục tiêu mới cho can thiệp điều trị ở những bệnh nhân được chọn.
Từ khóa
#di căn não #ung thư phổi không tế bào nhỏ #suy yếu miễn dịch #PD-L1 #tế bào đơn nhân #MDSCs #Tregs #IL-6Tài liệu tham khảo
Li Y, Lamano J, Lamano JB, Veliceasa D, Kaur G et al (2018) Tumor-induced peripheral immunosuppression promotes brain metastasis in patients with non-small cell lung cancer. J Neurosurg 128(4):961–1272
Siegel RL, Miller KD, Jemal A (2017) Cancer statistics. CA Cancer J Clin 67(1):7–30. https://doi.org/10.3322/caac.21387
Alberg AJ, Ford JG, Samet JM (2007) Epidemiology of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). 3 Suppl 132:29–55. https://doi.org/10.1378/chest.07-1347
Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HA, Twijnstra A (2002) Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer 94(10):2698–2705
Arvold ND, Lee EQ, Mehta MP, Margolin K, Alexander BM, Lin NU, Anders CK, Soffietti R, Camidge DR, Vogelbaum MA, Dunn IF, Wen PY (2016) Updates in the management of brain metastases. Neuro Oncol 18(8):1043–1065. https://doi.org/10.1093/neuonc/now127
Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, Chow LQ, Vokes EE, Felip E, Holgado E, Barlesi F, Kohlhaufl M, Arrieta O, Burgio MA, Fayette J, Lena H, Poddubskaya E, Gerber DE, Gettinger SN, Rudin CM, Rizvi N, Crino L, Blumenschein GR Jr, Antonia SJ, Dorange C, Harbison CT, Graf Finckenstein F, Brahmer JR (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 373(17):1627–1639. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507643
Massarelli E, Papadimitrakopoulou V, Welsh J, Tang C, Tsao AS (2014) Immunotherapy in lung cancer. Transl Lung Cancer Res 3(1):53–63. https://doi.org/10.3978/j.issn.2218-6751.2014.01.01
Pardoll DM (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12(4):252–264. https://doi.org/10.1038/nrc3239
Brahmer JR, Hammers H, Lipson EJ (2015) Nivolumab: targeting PD-1 to bolster antitumor immunity. Future Oncol 11(9):1307–1326. https://doi.org/10.2217/fon.15.52
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WEE, Poddubskaya E, Antonia S, Pluzanski A, Vokes EE, Holgado E, Waterhouse D, Ready N, Gainor J, Arén Frontera O, Havel L, Steins M, Garassino MC, Aerts JG, Domine M, Paz-Ares L, Reck M, Baudelet C, Harbison CT, Lestini B, Spigel DR (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 373(2):123–135. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504627
Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L (2015) Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 372(21):2018–2028. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501824
Gettinger SN, Horn L, Gandhi L, Spigel DR, Antonia SJ, Rizvi NA, Powderly JD, Heist RS, Carvajal RD, Jackman DM, Sequist LV, Smith DC, Leming P, Carbone DP, Pinder-Schenck MC, Topalian SL, Hodi FS, Sosman JA, Sznol M, McDermott DF, Pardoll DM, Sankar V, Ahlers CM, Salvati M, Wigginton JM, Hellmann MD, Kollia GD, Gupta AK, Brahmer JR (2015) Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 33(18):2004–2012. https://doi.org/10.1200/jco.2014.58.3708
Herbst RS, Baas P, Kim D-W, Felip E, Pérez-Gracia JL, Han J-Y, Molina J, Kim J-H, Arvis CD, Ahn M-J, Majem M, Fidler MJ, de Castro G Jr, Garrido M, Lubiniecki GM, Shentu Y, Im E, Dolled-Filhart M, Garon EB (2016) Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. The Lancet 387(10027):1540–1550. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01281-7
Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, Rodríguez-Abreu D, Moro-Sibilot D, Thomas CA, Barlesi F, Finley G, Kelsch C, Lee A, Coleman S, Deng Y, Shen Y, Kowanetz M, Lopez-Chavez A, Sandler A, Reck M (2018) Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 378(24):2288–2301. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1716948
Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, Yokoi T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Bourhaba M, Quantin X, Tokito T, Mekhail T, Planchard D, Kim Y-C, Karapetis CS, Hiret S, Ostoros G, Kubota K, Gray JE, Paz-Ares L, de Castro Carpeño J, Wadsworth C, Melillo G, Jiang H, Huang Y, Dennis PA, Özgüroğlu M (2017) Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 377(20):1919–1929. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709937
Lee JY, Chong S, Choi YH, Phi JH, Cheon JE, Kim SK, Park SH, Kim IO, Wang KC (2017) Modification of surgical procedure for “probable” limited dorsal myeloschisis. J Neurosurg Pediatr 19(5):616–619. https://doi.org/10.3171/2016.12.PEDS16171
Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, Horn L, Lena H, Minenza E, Mennecier B, Otterson GA, Campos LT, Gandara DR, Levy BP, Nair SG, Zalcman G, Wolf J, Souquet PJ, Baldini E, Cappuzzo F, Chouaid C, Dowlati A, Sanborn R, Lopez-Chavez A, Grohe C, Huber RM, Harbison CT, Baudelet C, Lestini BJ, Ramalingam SS (2015) Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 16(3):257–265. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(15)70054-9
Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (2002) Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 3(11):991–998. https://doi.org/10.1038/ni1102-991
Rabinovich GA, Gabrilovich D, Sotomayor EM (2007) Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells. Annu Rev Immunol 25:267–296. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.25.022106.141609
Huang A, Zhang B, Wang B, Zhang F, Fan KX, Guo YJ (2013) Increased CD14(+)HLA-DR (–/low) myeloid-derived suppressor cells correlate with extrathoracic metastasis and poor response to chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. Cancer Immunol Immunother 62(9):1439–1451. https://doi.org/10.1007/s00262-013-1450-6
Vetsika E-K, Koinis F, Gioulbasani M, Aggouraki D, Koutoulaki A, Skalidaki E, Mavroudis D, Georgoulias V, Kotsakis A (2014) A circulating subpopulation of monocytic myeloid-derived suppressor cells as an independent prognostic/predictive factor in untreated non-small lung cancer patients. J Immunol Res 2014:12. https://doi.org/10.1155/2014/659294
Bloch O, Crane CA, Kaur R, Safaee M, Rutkowski MJ, Parsa AT (2013) Gliomas promote immunosuppression through induction of B7-H1 expression in tumor-associated macrophages. Clin Cancer Res 19(12):3165–3175. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3314
Bloch O, Lim M, Sughrue ME, Komotar RJ, Abrahams JM, O’Rourke DM, D’Ambrosio A, Bruce JN, Parsa AT (2017) Autologous heat shock protein peptide vaccination for newly diagnosed glioblastoma: impact of peripheral PD-L1 expression on response to therapy. Clin Cancer Res 23(14):3575–3584. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-16-1369
Kotsakis A, Koinis F, Katsarou A, Gioulbasani M, Aggouraki D, Kentepozidis N, Georgoulias V, Vetsika EK (2016) Prognostic value of circulating regulatory T cell subsets in untreated non-small cell lung cancer patients. Sci Rep 6:39247. https://doi.org/10.1038/srep39247
Lamano J, Lamano J, Choy W, Veliceasa D, DiDomenico J, Oyon D, Quaggin-Smith J, Fakurnejad S, Ampie L, Li D, Kesavabhotla K, Kaur R, James CD, Parsa A, Bloch O (2017) IMMU-38. glioblastoma-derived IL-6 induces immunosuppressive peripheral myeloid cell PD-L1 expression and tumor progression. Neuro-Oncol 19(suppl_6):vi120–vi121. https://doi.org/10.1093/neuonc/nox168.496
Gao J, Aksoy BA, Dogrusoz U, Dresdner G, Gross B, Sumer SO, Sun Y, Jacobsen A, Sinha R, Larsson E, Cerami E, Sander C, Schultz N (2013) Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal 6(269):pl1. https://doi.org/10.1126/scisignal.2004088
Cerami E, Gao J, Dogrusoz U, Gross BE, Sumer SO, Aksoy BA, Jacobsen A, Byrne CJ, Heuer ML, Larsson E, Antipin Y, Reva B, Goldberg AP, Sander C, Schultz N (2012) The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data. Cancer Discov 2(5):401–404. https://doi.org/10.1158/2159-8290.Cd-12-0095
Almand B, Resser JR, Lindman B, Nadaf S, Clark JI, Kwon ED, Carbone DP, Gabrilovich DI (2000) Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer. Clin Cancer Res 6(5):1755–1766
Gajewski TF, Meng Y, Harlin H (2006) Immune suppression in the tumor microenvironment. J Immunother 29(3):233–240. https://doi.org/10.1097/01.cji.0000199193.29048.56
Remark R, Becker C, Gomez JE, Damotte D, Dieu-Nosjean M-C, Sautès-Fridman C, Fridman W-H, Powell CA, Altorki NK, Merad M, Gnjatic S (2015) The non-small cell lung cancer immune contexture. A major determinant of tumor characteristics and patient outcome. Am J Respir Crit Care Med 191(4):377–390. https://doi.org/10.1164/rccm.201409-1671pp
Chae M, Peterson TE, Balgeman A, Chen S, Zhang L, Renner DN, Johnson AJ, Parney IF (2015) Increasing glioma-associated monocytes leads to increased intratumoral and systemic myeloid-derived suppressor cells in a murine model. Neuro Oncol 17(7):978–991. https://doi.org/10.1093/neuonc/nou343
Gustafson MP, Lin Y, New KC, Bulur PA, O’Neill BP, Gastineau DA, Dietz AB (2010) Systemic immune suppression in glioblastoma: the interplay between CD14(+)HLA-DR(lo/neg) monocytes, tumor factors, and dexamethasone. Neuro-Oncol 12(7):631–644. https://doi.org/10.1093/neuonc/noq001
Vuk-Pavlovic S, Bulur PA, Lin Y, Qin R, Szumlanski CL, Zhao X, Dietz AB (2010) Immunosuppressive CD14+ HLA-DRlow/- monocytes in prostate cancer. Prostate 70(4):443–455. https://doi.org/10.1002/pros.21078
Liyanage UK, Moore TT, Joo HG, Tanaka Y, Herrmann V, Doherty G, Drebin JA, Strasberg SM, Eberlein TJ, Goedegebuure PS, Linehan DC (2002) Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma. J Immunol 169(5):2756–2761
Yu H, Boyle TA, Zhou C, Rimm DL, Hirsch FR (2016) PD-L1 expression in lung cancer. J Thorac Oncol 11(7):964–975
Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, Roche PC, Lu J, Zhu G, Tamada K, Lennon VA, Celis E, Chen L (2002) Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 8(8):793–800. https://doi.org/10.1038/nm730
Mauer J, Chaurasia B, Goldau J, Vogt MC, Ruud J, Nguyen KD, Theurich S, Hausen AC, Schmitz J, Bronneke HS, Estevez E, Allen TL, Mesaros A, Partridge L, Febbraio MA, Chawla A, Wunderlich FT, Bruning JC (2014) Signaling by IL-6 promotes alternative activation of macrophages to limit endotoxemia and obesity-associated resistance to insulin. Nat Immunol 15(5):423–430. https://doi.org/10.1038/ni.2865
Haura EB, Livingston S, Coppola D (2006) Autocrine interleukin-6/interleukin-6 receptor stimulation in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 7(4):273–275
Caetano MS, Zhang H, Cumpian AM, Gong L, Unver N, Ostrin EJ, Daliri S, Chang SH, Ochoa CE, Hanash S, Behrens C, Wistuba II, Sternberg C, Kadara H, Ferreira CG, Watowich SS, Moghaddam SJ (2016) IL6 blockade reprograms the lung tumor microenvironment to limit the development and progression of K-ras-mutant lung cancer. Cancer Res 76(11):3189–3199. https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-15-2840
Song L, Smith MA, Doshi P, Sasser K, Fulp W, Altiok S, Haura EB (2014) Antitumor efficacy of the anti-interleukin-6 (IL-6) antibody siltuximab in mouse xenograft models of lung cancer. J Thorac Oncol 9(7):974–982. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000193
Bichsel CA, Wang L, Froment L, Berezowska S, Müller S, Dorn P, Marti TM, Peng R-W, Geiser T, Schmid RA, Guenat OT, Hall SRR (2017) Increased PD-L1 expression and IL-6 secretion characterize human lung tumor-derived perivascular-like cells that promote vascular leakage in a perfusable microvasculature model. Sci Rep 7(1):10636. https://doi.org/10.1038/s41598-017-09928-1
Jayatilaka H, Tyle P, Chen JJ, Kwak M, Ju J, Kim HJ, Lee JSH, Wu P-H, Gilkes DM, Fan R, Wirtz D (2017) Synergistic IL-6 and IL-8 paracrine signalling pathway infers a strategy to inhibit tumour cell migration. Nat Commun 8:15584. https://doi.org/10.1038/ncomms15584
Shen MJ, Xu LJ, Yang L, Tsai Y, Keng PC, Chen Y, Lee SO, Chen Y (2017) Radiation alters PD-L1/NKG2D ligand levels in lung cancer cells and leads to immune escape from NK cell cytotoxicity via IL-6-MEK/Erk signaling pathway. Oncotarget 8(46):80506–80520. https://doi.org/10.18632/oncotarget.19193
Kim M-Y, Oskarsson T, Acharyya S, Nguyen DX, Zhang XHF, Norton L, Massagué J (2009) Tumor self-seeding by circulating cancer cells. Cell 139(7):1315–1326. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.11.025
De Vita F, Orditura M, Auriemma A, Infusino S, Roscigno A, Catalano G (1998) Serum levels of interleukin-6 as a prognostic factor in advanced non-small cell lung cancer. Oncol Rep 5(3):649–652
Hao CC, Fu HC, Min YY, Chen CG, Huang TY, Min CY, Shyan HM, Ling CH, Jen LY, Chyr YP, Jen CC, Hsiung CA, Chou SW (2013) Circulating interleukin-6 level is a prognostic marker for survival in advanced nonsmall cell lung cancer patients treated with chemotherapy. Int J Cancer 132(9):1977–1985. https://doi.org/10.1002/ijc.27892
Silva EM, Mariano VS, Pastrez PRA, Pinto MC, Castro AG, Syrjanen KJ, Longatto-Filho A (2017) High systemic IL-6 is associated with worse prognosis in patients with non-small cell lung cancer. PLoS One 12(7):e0181125. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181125