Sự xâm lấn của tế bào u trong các tế bào ung thư thận von Hippel Lindau được điều hòa bởi metalloproteinase màng loại 1

Molecular Cancer - 2006
Brenda L Petrella1, Constance E Brinckerhoff1
1Department of Medicine, Norris Cotton Cancer Center, Dartmouth Medical School, Lebanon, USA

Tóm tắt

Ung thư biểu mô thận di căn (RCC) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân mắc RCC tế bào sáng xuất phát từ các đột biến trong gen ức chế khối u von Hippel Lindau (VHL). Việc ức chế khối u RCC thành công dưới sự tác động của VHL yêu cầu phải có sự điều tiết âm tính đối với protein yếu tố phiên mã alpha (HIF alpha) và các mục tiêu hạ lưu của nó. Do đó, việc xác định các gen mục tiêu của HIF chịu trách nhiệm cho quá trình tiến triển của khối u RCC sẽ hỗ trợ trong việc phát triển các liệu pháp cho bệnh này. Chúng tôi đã xác định metalloproteinase màng loại 1 (MT1-MMP) là một mục tiêu phiên mã của HIF-2alpha trong các tế bào RCC không có VHL và chứng minh rằng MT1-MMP được biểu hiện quá mức trong những tế bào này. MT1-MMP là một yếu tố điều chỉnh chính của sự tiến triển khối u thông qua chức năng của nó như một enzym phân huỷ ma trận, cũng như khả năng cắt các yếu tố như các phân tử bám dính và các MMP khác. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra sự đóng góp của MT1-MMP vào tiềm năng xâm lấn của các tế bào RCC bằng cách sử dụng các thử nghiệm phân huỷ collagen loại I trong ống nghiệm và xâm lấn. Chúng tôi đã đánh giá các tế bào RCC kiểu hoang dã (WT8) và null (pRc-9) đối với VHL về các đặc tính xâm lấn và cho thấy rằng các tế bào pRc-9 thể hiện xu hướng lớn hơn đối với cả xâm lấn và phân huỷ ma trận collagen loại I. Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của HIF-2alpha hoặc MT1-MMP trong dòng tế bào xâm lấn kém, WT8, đã thúc đẩy sự phân huỷ collagen và xâm lấn của các tế bào này. Cuối cùng, bằng cách sử dụng RNAi, chúng tôi cho thấy rằng việc ức chế MT1-MMP làm giảm sự xâm lấn của tế bào khối u ở các tế bào RCC. Kết quả của chúng tôi gợi ý rằng MT1-MMP là một trung gian chính của tính xâm lấn tế bào khối u và phân huỷ collagen loại I bởi các tế bào RCC VHL biểu hiện MT1-MMP hoặc HIF-2alpha. Như vậy, MT1-MMP có thể đại diện cho một mục tiêu mới cho liệu pháp chống xâm lấn cho bệnh này.

Từ khóa

#ung thư biểu mô thận #VHL #MT1-MMP #HIF-2alpha #xâm lấn khối u

Tài liệu tham khảo

Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, Feuer EJ, Thun MJ: Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin. 2004, 54: 8-29.

Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, Figlin RA, Belldegrun AS: Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy. J Urol. 2005, 173: 1853-1862. 10.1097/01.ju.0000165693.68449.c3

Motzer RJ, Russo P, Nanus DM, Berg WJ: Renal cell carcinoma. Curr Probl Cancer. 1997, 21: 185-232. 10.1016/S0147-0272(97)80007-4

Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM: Renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 1996, 335: 865-875. 10.1056/NEJM199609193351207

Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ: Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease. Neth J Med. 2001, 59: 225-234. 10.1016/S0300-2977(01)00165-6

Linehan WM, Walther MM, Zbar B: The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol. 2003, 170: 2163-2172. 10.1097/01.ju.0000096060.92397.ed

Goldman: Cecil Textbook of Medicine. 2004, , W.B. Saunders Company, 22nd.

Barry RE, Krek W: The von Hippel-Lindau tumour suppressor: a multi-faceted inhibitor of tumourigenesis. Trends Mol Med. 2004, 10: 466-472. 10.1016/j.molmed.2004.07.008

Kim WY, Kaelin WG: Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol. 2004, 22: 4991-5004. 10.1200/JCO.2004.05.061

Sufan RI, Jewett MA, Ohh M: The role of von Hippel-Lindau tumor suppressor protein and hypoxia in renal clear cell carcinoma. Am J Physiol Renal Physiol. 2004, 287: F1-6. 10.1152/ajprenal.00424.2003

Singh AD, Shields CL, Shields JA: von Hippel-Lindau disease. Surv Ophthalmol. 2001, 46: 117-142. 10.1016/S0039-6257(01)00245-4

Kaelin WG: The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer Res. 2004, 10: 6290S-5S. 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025

Maynard MA, Ohh M: Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein and hypoxia-inducible factor in kidney cancer. Am J Nephrol. 2004, 24: 1-13. 10.1159/000075346

Safran M, Kaelin WG: HIF hydroxylation and the mammalian oxygen-sensing pathway. J Clin Invest. 2003, 111: 779-783. 10.1172/JCI200318181

Semenza GL: Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003, 3: 721-732. 10.1038/nrc1187

Iliopoulos O, Kibel A, Gray S, Kaelin WG: Tumour suppression by the human von Hippel-Lindau gene product. Nat Med. 1995, 1: 822-826. 10.1038/nm0895-822

Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ: The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature. 1999, 399: 271-275. 10.1038/20459

Hoffman MA, Ohh M, Yang H, Klco JM, Ivan M, Kaelin WG: von Hippel-Lindau protein mutants linked to type 2C VHL disease preserve the ability to downregulate HIF. Hum Mol Genet. 2001, 10: 1019-1027. 10.1093/hmg/10.10.1019

Maranchie JK, Vasselli JR, Riss J, Bonifacino JS, Linehan WM, Klausner RD: The contribution of VHL substrate binding and HIF1-alpha to the phenotype of VHL loss in renal cell carcinoma. Cancer Cell. 2002, 1: 247-255. 10.1016/S1535-6108(02)00044-2

Kondo K, Klco J, Nakamura E, Lechpammer M, Kaelin WG: Inhibition of HIF is necessary for tumor suppression by the von Hippel-Lindau protein. Cancer Cell. 2002, 1: 237-246. 10.1016/S1535-6108(02)00043-0

Kondo K, Kim WY, Lechpammer M, Kaelin WG: Inhibition of HIF2alpha Is Sufficient to Suppress pVHL-Defective Tumor Growth. PLoS Biol. 2003, 1: E83- 10.1371/journal.pbio.0000083

Zimmer M, Doucette D, Siddiqui N, Iliopoulos O: Inhibition of hypoxia-inducible factor is sufficient for growth suppression of VHL-/- tumors. Mol Cancer Res. 2004, 2: 89-95.

Petrella BL, Lohi J, Brinckerhoff CE: Identification of membrane type-1 matrix metalloproteinase as a target of hypoxia-inducible factor-2 alpha in von Hippel-Lindau renal cell carcinoma. Oncogene. 2005, 24: 1043-1052. 10.1038/sj.onc.1208305

Seiki M: Membrane-type 1 matrix metalloproteinase: a key enzyme for tumor invasion. Cancer Lett. 2003, 194: 1-11. 10.1016/S0304-3835(02)00699-7

Sternlicht MD, Werb Z: How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001, 17: 463-516. 10.1146/annurev.cellbio.17.1.463

Egeblad M, Werb Z: New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer. 2002, 2: 161-174. 10.1038/nrc745

Overall CM, Lopez-Otin C: Strategies for MMP inhibition in cancer: innovations for the post-trial era. Nat Rev Cancer. 2002, 2: 657-672. 10.1038/nrc884

McCawley LJ, Matrisian LM: Matrix metalloproteinases: they're not just for matrix anymore!. Curr Opin Cell Biol. 2001, 13: 534-540. 10.1016/S0955-0674(00)00248-9

Seiki M, Yana I: Roles of pericellular proteolysis by membrane type-1 matrix metalloproteinase in cancer invasion and angiogenesis. Cancer Sci. 2003, 94: 569-574. 10.1111/j.1349-7006.2003.tb01484.x

Sounni NE, Noel A: Membrane type-matrix metalloproteinases and tumor progression. Biochimie. 2005, 87: 329-342. 10.1016/j.biochi.2004.07.012

Kitagawa Y, Kunimi K, Uchibayashi T, Sato H, Namiki M: Expression of messenger RNAs for membrane-type 1, 2, and 3 matrix metalloproteinases in human renal cell carcinomas. J Urol. 1999, 162: 905-909. 10.1097/00005392-199909010-00088

Skubitz KM, Skubitz AP: Differential gene expression in renal-cell cancer. J Lab Clin Med. 2002, 140: 52-64. 10.1067/mlc.2002.125213

Duffy MJ: The role of proteolytic enzymes in cancer invasion and metastasis. Clin Exp Metastasis. 1992, 10: 145-155. 10.1007/BF00132746

Koochekpour S, Jeffers M, Wang PH, Gong C, Taylor GA, Roessler LM, Stearman R, Vasselli JR, Stetler-Stevenson WG, Kaelin WG, Linehan WM, Klausner RD, Gnarra JR, Vande Woude GF: The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene inhibits hepatocyte growth factor/scatter factor-induced invasion and branching morphogenesis in renal carcinoma cells. Mol Cell Biol. 1999, 19: 5902-5912.

Sato H, Takino T, Miyamori H: Roles of membrane-type matrix metalloproteinase-1 in tumor invasion and metastasis. Cancer Sci. 2005, 96: 212-217. 10.1111/j.1349-7006.2005.00039.x

Seiki M, Koshikawa N, Yana I: Role of pericellular proteolysis by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in cancer invasion and angiogenesis. Cancer Metastasis Rev. 2003, 22: 129-143. 10.1023/A:1023087113214

Datta K, Nambudripad R, Pal S, Zhou M, Cohen HT, Mukhopadhyay D: Inhibition of insulin-like growth factor-I-mediated cell signaling by the von Hippel-Lindau gene product in renal cancer. J Biol Chem. 2000, 275: 20700-20706. 10.1074/jbc.M909970199

Kurban G, Hudon V, Duplan E, Ohh M, Pause A: Characterization of a von Hippel Lindau pathway involved in extracellular matrix remodeling, cell invasion, and angiogenesis. Cancer Res. 2006, 66: 1313-1319. 10.1158/0008-5472.CAN-05-2560

Friedl P, Wolf K: Proteolytic and non-proteolytic migration of tumour cells and leucocytes. Biochem Soc Symp. 2003, 277-285.

Huntington JT, Shields JM, Der CJ, Wyatt CA, Benbow U, Slingluff CL, Brinckerhoff CE: Overexpression of collagenase 1 (MMP-1) is mediated by the ERK pathway in invasive melanoma cells: role of BRAF mutation and fibroblast growth factor signaling. J Biol Chem. 2004, 279: 33168-33176. 10.1074/jbc.M405102200

Wyatt CA, Geoghegan JC, Brinckerhoff CE: Short hairpin RNA-mediated inhibition of matrix metalloproteinase-1 in MDA-231 cells: effects on matrix destruction and tumor growth. Cancer Res. 2005, 65: 11101-11108. 10.1158/0008-5472.CAN-05-2446

Kamada M, Suzuki K, Kato Y, Okuda H, Shuin T: von Hippel-Lindau protein promotes the assembly of actin and vinculin and inhibits cell motility. Cancer Res. 2001, 61: 4184-4189.

Ohh M, Yauch RL, Lonergan KM, Whaley JM, Stemmer-Rachamimov AO, Louis DN, Gavin BJ, Kley N, Kaelin WG, Iliopoulos O: The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein is required for proper assembly of an extracellular fibronectin matrix. Mol Cell. 1998, 1: 959-968. 10.1016/S1097-2765(00)80096-9

Bluyssen HA, Lolkema MP, van Beest M, Boone M, Snijckers CM, Los M, Gebbink MF, Braam B, Holstege FC, Giles RH, Voest EE: Fibronectin is a hypoxia-independent target of the tumor suppressor VHL. FEBS Lett. 2004, 556: 137-142. 10.1016/S0014-5793(03)01392-9

Hsu T, Adereth Y, Kose N, Dammai V: Endocytic function of von Hippel-Lindau tumor suppressor protein regulates surface localization of fibroblast growth factor receptor 1 and cell motility. J Biol Chem. 2006, 281: 12069-12080. 10.1074/jbc.M511621200

Atkinson SJ, Crabbe T, Cowell S, Ward RV, Butler MJ, Sato H, Seiki M, Reynolds JJ, Murphy G: Intermolecular autolytic cleavage can contribute to the activation of progelatinase A by cell membranes. J Biol Chem. 1995, 270: 30479-30485. 10.1074/jbc.270.30.17797

Sato H, Takino T, Kinoshita T, Imai K, Okada Y, Stetler Stevenson WG, Seiki M: Cell surface binding and activation of gelatinase A induced by expression of membrane-type-1-matrix metalloproteinase (MT1-MMP). FEBS Lett. 1996, 385: 238-240. 10.1016/0014-5793(96)00389-4

Strongin AY, Collier I, Bannikov G, Marmer BL, Grant GA, Goldberg GI: Mechanism of cell surface activation of 72-kDa type IV collagenase. Isolation of the activated form of the membrane metalloprotease. J Biol Chem. 1995, 270: 5331-5338. 10.1074/jbc.270.10.5331

Kinoshita T, Sato H, Takino T, Itoh M, Akizawa T, Seiki M: Processing of a precursor of 72-kilodalton type IV collagenase/gelatinase A by a recombinant membrane-type 1 matrix metalloproteinase. Cancer Res. 1996, 56: 2535-2538.

Polette M, Birembaut P: Membrane-type metalloproteinases in tumor invasion. Int J Biochem Cell Biol. 1998, 30: 1195-1202. 10.1016/S1357-2725(98)00083-1

Staller P, Sulitkova J, Lisztwan J, Moch H, Oakeley EJ, Krek W: Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel-Lindau tumour suppressor pVHL. Nature. 2003, 425: 307-311. 10.1038/nature01874

Hotary K, Allen E, Punturieri A, Yana I, Weiss SJ: Regulation of cell invasion and morphogenesis in a three-dimensional type I collagen matrix by membrane-type matrix metalloproteinases 1, 2, and 3. J Cell Biol. 2000, 149: 1309-1323. 10.1083/jcb.149.6.1309

Ueda J, Kajita M, Suenaga N, Fujii K, Seiki M: Sequence-specific silencing of MT1-MMP expression suppresses tumor cell migration and invasion: importance of MT1-MMP as a therapeutic target for invasive tumors. Oncogene. 2003, 22: 8716-8722. 10.1038/sj.onc.1206962

Munoz-Najar UM, Neurath KM, Vumbaca F, Claffey KP: Hypoxia stimulates breast carcinoma cell invasion through MT1-MMP and MMP-2 activation. Oncogene. 2005.

Nonaka T, Nishibashi K, Itoh Y, Yana I, Seiki M: Competitive disruption of the tumor-promoting function of membrane type 1 matrix metalloproteinase/matrix metalloproteinase-14 in vivo. Mol Cancer Ther. 2005, 4: 1157-1166. 10.1158/1535-7163.MCT-05-0127

Soulie P, Carrozzino F, Pepper MS, Strongin AY, Poupon MF, Montesano R: Membrane-type-1 matrix metalloproteinase confers tumorigenicity on nonmalignant epithelial cells. Oncogene. 2005, 24: 1689-1697. 10.1038/sj.onc.1208360

Esteban-Barragan MA, Avila P, Alvarez-Tejado M, Gutierrez MD, Garcia-Pardo A, Sanchez-Madrid F, Landazuri MO: Role of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in the formation of beta1-integrin fibrillar adhesions. Cancer Res. 2002, 62: 2929-2936.

Slaton JW, Inoue K, Perrotte P, El-Naggar AK, Swanson DA, Fidler IJ, Dinney CP: Expression levels of genes that regulate metastasis and angiogenesis correlate with advanced pathological stage of renal cell carcinoma. Am J Pathol. 2001, 158: 735-743.

Takahashi M, Oka N, Naroda T, Nishitani MA, Kanda K, Kanayama HO, Kagawa S: Prognostic significance of matrix metalloproteinases-2 activation ratio in renal cell carcinoma. Int J Urol. 2002, 9: 531-538. 10.1046/j.1442-2042.2002.00516.x

Walther MM, Kleiner DE, Lubensky IA, Pozzatti R, Nyguen T, Gnarra JR, Hurley K, Venzon D, Linehan WM, Stetler-Stevenson WG: Progelatinase A mRNA expression in cell lines derived from tumors in patients with metastatic renal cell carcinoma correlates inversely with survival. Urology. 1997, 50: 295-301. 10.1016/S0090-4295(97)00220-3

Seiki M, Mori H, Kajita M, Uekita T, Itoh Y: Membrane-type 1 matrix metalloproteinase and cell migration. Biochem Soc Symp. 2003, 253-262.

Bae SN, Arand G, Azzam H, Pavasant P, Torri J, Frandsen TL, Thompson EW: Molecular and cellular analysis of basement membrane invasion by human breast cancer cells in Matrigel-based in vitro assays. Breast Cancer Res Treat. 1993, 24: 241-255. 10.1007/BF01833264

Staehler M, Rohrmann K, Haseke N, Stief CG, Siebels M: Targeted agents for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Curr Drug Targets. 2005, 6: 835-846. 10.2174/138945005774574498

Maynard MA, Ohh M: Molecular targets from VHL studies into the oxygen-sensing pathway. Curr Cancer Drug Targets. 2005, 5: 345-356. 10.2174/1568009054629672

Kaelin WG: The von Hippel-Lindau protein, HIF hydroxylation, and oxygen sensing. Biochem Biophys Res Commun. 2005, 338: 627-638. 10.1016/j.bbrc.2005.08.165

Shaheen PE, Bukowski RM: Emerging drugs for renal cell carcinoma. Expert Opin Emerg Drugs. 2005, 10: 773-795. 10.1517/14728214.10.4.773

Gnarra JR, Tory K, Weng Y, Schmidt L, Wei MH, Li H, Latif F, Liu S, Chen F, Duh FM: Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet. 1994, 7: 85-90. 10.1038/ng0594-85

Tian H, McKnight SL, Russell DW: Endothelial PAS domain protein 1 (EPAS1), a transcription factor selectively expressed in endothelial cells. Genes Dev. 1997, 11: 72-82.

Lohi J, Lehti K, Westermarck J, Kahari VM, Keski-Oja J: Regulation of membrane-type matrix metalloproteinase-1 expression by growth factors and phorbol 12-myristate 13-acetate. Eur J Biochem. 1996, 239: 239-247. 10.1111/j.1432-1033.1996.0239u.x

Student's t-test analysis. [http://www.physics.csbsju.edu/stats/t-test.html]

Aimes RT, Quigley JP: Matrix metalloproteinase-2 is an interstitial collagenase. Inhibitor-free enzyme catalyzes the cleavage of collagen fibrils and soluble native type I collagen generating the specific 3/4- and 1/4-length fragments. J Biol Chem. 1995, 270 (11): 5872-5876. 10.1074/jbc.270.11.5872

Thông tin
Thông tin xuất bản

Molecular Cancer

Thông tin tác giả