Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
TrkA thúc đẩy sự ubiquitin hóa và phân hủy AGPS do MDM2 điều tiết để kích thích sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt
Tóm tắt
Với tư cách là một phương thức hoại tử mới, ferroptosis ngày càng được báo cáo đóng vai trò trong sự tiến triển và điều trị ung thư, tuy nhiên, các cơ chế cụ thể điều chỉnh sự phát triển của nó trong ung thư tuyến tiền liệt vẫn chưa rõ ràng. Các bằng chứng ngày càng tăng cho thấy peroxisome đóng vai trò quan trọng trong ferroptosis. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xác định một cơ chế mới liên quan đến ferroptosis trong sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt, điều này có thể cung cấp một chiến lược mới cho điều trị lâm sàng ung thư tuyến tiền liệt. Phương pháp khối phổ không nhãn đã được sử dụng để sàng lọc và xác định các protein ứng cử viên sau khi điều trị bằng ML210 - tác nhân kích thích ferroptosis. Phép nhuộm miễn dịch được thực hiện để khám phá sự biểu hiện protein của AGPS trong các mô ung thư tuyến tiền liệt so với các mô bình thường. Đồng kết tủa miễn dịch và kéo xuống GST được sử dụng để xác định sự liên kết trực tiếp của AGPS với MDM2 trong môi trường sống và trong ống nghiệm. Phép thử CCK8 và thử nghiệm hình thành thuộc địa được sử dụng để minh họa vai trò quan trọng của AGPS trong sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt trong ống nghiệm. Mô hình xenograft được thiết lập để xác minh vai trò quan trọng của AGPS trong sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt trong môi trường sống. Sự biểu hiện protein AGPS đã được giảm xuống trong các mô ung thư tuyến tiền liệt so với các mô bình thường từ bộ dữ liệu Bệnh viện Đối tác đầu tiên của Đại học Zhengzhou. Sự biểu hiện thấp hơn có liên quan đến việc sống sót tổng thể kém hơn của bệnh nhân so với những người có mức biểu hiện cao của AGPS. Thêm vào đó, AGPS có thể thúc đẩy ferroptosis bằng cách điều chỉnh chức năng của peroxisome, dẫn đến việc giảm khả năng sống sót của tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Hơn nữa, AGPS có thể bị ubiquitin hóa và phân hủy bởi liên hợp E3 – MDM2 thông qua con đường proteasome. Trong khi đó, kinase TrkA có thể thúc đẩy sự kết hợp của AGPS và MDM2 bằng cách phosphoryl hóa AGPS tại vị trí Y451. Nó đã được xác minh rằng chất ức chế kinase TrkA - Larotrectinib có thể làm tăng độ nhạy cảm của tế bào ung thư tuyến tiền liệt với ferroptosis, điều này dẫn đến việc ức chế sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt đáng kể trong cả ống nghiệm và trong môi trường sống. Dựa trên những phát hiện này, chúng tôi đề xuất sự kết hợp giữa tác nhân kích thích ferroptosis và chất ức chế TrkA để tác động bổ sung chống lại khối u, điều này có thể cung cấp một chiến lược mới cho điều trị lâm sàng ung thư tuyến tiền liệt.
Từ khóa
#ferroptosis #ung thư tuyến tiền liệt #AGPS #MDM2 #TrkA #ubiquitination #khối phổ #ức chế TrkA #điều trị lâm sàngTài liệu tham khảo
Clarke N, Wiechno P, Alekseev B, Sala N, Jones R, Kocak I, et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant Prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):975–86.
Antonarakis ES, Piulats JM, Gross-Goupil M, Goh J, Ojamaa K, Hoimes CJ, et al. Pembrolizumab for treatment-refractory metastatic castration-resistant Prostate Cancer: Multicohort, open-label phase II KEYNOTE-199 study. J Clin Oncol. 2020;38(5):395–405.
Ng K, Smith S, Shamash J. Metastatic hormone-sensitive Prostate Cancer (mHSPC): advances and treatment strategies in the First-Line setting. Oncol Therapy. 2020;8(2):209–30.
Shao YH, Demissie K, Shih W, Mehta AR, Stein MN, Roberts CB, et al. Contemporary risk profile of Prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst. 2009;101(18):1280–3.
Singer EA, Golijanin DJ, Miyamoto H, Messing EM. Androgen deprivation therapy for Prostate cancer. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(2):211–28.
Voog JC, Smith MR, Efstathiou JA. Radiation with or without androgen deprivation therapy for localized Prostate Cancer. JAMA. 2016;315(10):1054–5.
Chi KN, Bjartell A, Dearnaley D, Saad F, Schroder FH, Sternberg C, et al. Castration-resistant Prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment targets. Eur Urol. 2009;56(4):594–605.
Wülfing C, Bgemann M, Goebell PJ, Hammerer P, Schostak M. Erratum zu: Therapiesituation Beim metastasierten kastrationsnaiven Prostatakarzinom (mCNPC) und die Auswirkungen Im Klinischen Alltag. Urologe. 2019;58(8):924.
Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, Bush AI, Conrad M, Dixon SJ, et al. Ferroptosis: a regulated cell death Nexus linking metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell. 2017;171(2):273–85.
Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060–72.
Zou Y, Henry WS, Ricq EL, Graham ET, Schreiber SL. Plasticity of ether lipids promotes ferroptosis susceptibility and evasion. Nature. 2020;585(7826):1–6.
Aldrovandi M, Conrad M. Ferroptosis: the Good, the bad and the Ugly. Cell Res. 2020;30(12):1061–2.
Xie Y, Hou W, Song X, Yu Y, Huang J, Sun X, et al. Ferroptosis: process and function. Cell Death Differ. 2016;23(3):369–79.
Cui W, Liu D, Gu W, Chu B. Peroxisome-driven ether-linked phospholipids biosynthesis is essential for ferroptosis. Cell Death Differ. 2021;28(8):2536–51.
Feng FY, Zhang Y, Kothari V, Evans JR, Jackson WC, Chen W, et al. MDM2 inhibition sensitizes Prostate Cancer cells to androgen ablation and Radiotherapy in a p53-Dependent manner. Neoplasia. 2016;18(4):213–22.
Benjamin DI, Cozzo A, Ji X, Roberts LS, Louie SM, Mulvihill MM, et al. Ether lipid generating enzyme AGPS alters the balance of structural and signaling lipids to fuel cancer pathogenicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(37):14912–7.
Tang D, Kroemer G. Peroxisome: the new player in ferroptosis. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):273.
Yang WS, Sriramaratnam R, Welsch ME, Shimada K, Skouta R, Viswanathan VS, et al. Regulation of Ferroptotic Cancer Cell death by GPX4. Cell. 2014;156(1–2):317–31.
Koppula P, Zhuang L, Gan B. Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer: ferroptosis, nutrient dependency, and cancer therapy. Protein Cell. 2021;12(8):599–620.
Cui Y, Zhang Y, Zhao X, Shao L, Liu G, Sun C, et al. ACSL4 exacerbates ischemic Stroke by promoting ferroptosis-induced brain injury and neuroinflammation. Brain Behav Immun. 2021;93:312–21.
Lin HK, Wang L, Hu YC, Altuwaijri S, Chang C. Phosphorylation-dependent ubiquitylation and degradation of androgen receptor by akt require Mdm2 E3 ligase. EMBO J. 2002;21(15):4037–48.
Festuccia C, Gravina GL, Muzi P, Pomante R, Ventura L, Ricevuto E, et al. In vitro and in vivo effects of bicalutamide on the expression of TrkA and P75 neurotrophin receptors in prostate carcinoma. Prostate. 2007;67(12):1255–64.
Pierotti MA, Greco A. Oncogenic rearrangements of the NTRK1/NGF receptor. Cancer Lett. 2006;232(1):90–8.
Ghoochani A, Hsu EC, Aslan M, Rice MA, Nguyen HM, Brooks JD, et al. Ferroptosis Inducers are a Novel Therapeutic Approach for Advanced Prostate Cancer. Cancer Res. 2021;81(6):1583–94.
Zhu Y, Zhu L, Lu L, Zhang L, Zhang G, Wang Q, et al. Role and mechanism of the alkylglycerone phosphate synthase in suppressing the invasion potential of human glioma and hepatic carcinoma cells in vitro. Oncol Rep. 2014;32(1):431–6.
Itzkovitz B, Jiralerspong S, Nimmo G, Loscalzo M, Horovitz DD, Snowden A, et al. Functional characterization of novel mutations in GNPAT and AGPS, causing rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) types 2 and 3. Hum Mutat. 2012;33(1):189–97.
Hangauer MJ, Viswanathan VS, Ryan MJ, Bole D, Eaton JK, Matov A, et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. Nature. 2017;551(7679):247.
Eaton JK, Furst L, Ruberto RA, Moosmayer D, Hilpmann A, Ryan MJ, et al. Selective covalent targeting of GPX4 using masked nitrile-oxide electrophiles. Nat Chem Biol. 2020;16(5):497–506.
Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, Turpin B, Federman N, Albert CM, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2018;19(5):705–14.
Jiang L, Kon N, Li T, Wang SJ, Su T, Hibshoosh H, et al. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. Nature. 2015;520(7545):57–62.
Li Y, Cao Y, Xiao J, Shang J, Tan Q, Ping F, et al. Inhibitor of apoptosis-stimulating protein of p53 inhibits ferroptosis and alleviates intestinal ischemia/reperfusion-induced acute lung injury. Cell Death Differ. 2020;27(9):2635–50.
Feeley K, Adams CM, Mitra R, Eischen CM. Mdm2 is required for survival and growth of p53-Deficient Cancer cells. Cancer Res. 2017;77(14):3823–33.
Klein AM, de Queiroz RM, Venkatesh D, Prives C. The roles and regulation of MDM2 and MDMX: it is not just about p53. Genes Dev. 2021;35(9–10):575–601.
Liu Y, Gu W. p53 in ferroptosis regulation: the new weapon for the old guardian. Cell Death Differ. 2022;29(5):895–910.
Liu J, Zhang C, Wang J, Hu W, Feng Z. The regulation of ferroptosis by Tumor suppressor p53 and its pathway. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8387.