Đánh giá transcriptome của tủy sống chuột Pompe (Gaa−/−) cho thấy sự hiện diện rộng rãi của bệnh lý thần kinh

Physiological Genomics - Tập 48 Số 11 - Trang 785-794 - 2016
Sean M. Turner1,2,3, Darin J. Falk1,4,5, Barry J. Byrne1,4,5, David D. Fuller1,2,3
1Center for Respiratory Research and Rehabilitation, University of Florida, Gainesville, Florida;
2Department of Physical Therapy, College of Public Health and Health Professions, University of Florida, Gainesville, Florida
3McKnight Brain Institute, University of Florida, Gainesville, Florida
4Department of Pediatrics, Divisions of Cellular and Molecular Therapy and Pediatric Cardiology, College of Medicine, University of Florida, Gainesville, Florida; and
5Powell Gene Therapy Center, University of Florida, Gainesville, Florida

Tóm tắt

Bệnh Pompe, do thiếu hụt enzyme acid alpha-glucosidase (GAA), dẫn đến sự tích tụ glycogen rộng rãi và suy giảm thần kinh - cơ nghiêm trọng. Tuy nhiên, đã có tranh cãi về vai trò của tình trạng bệnh lý hệ thần kinh trung ương trong rối loạn vận động của bệnh Pompe. Chúng tôi giả thuyết rằng việc thiếu hụt protein GAA gây ra sự kích hoạt tiến triển của tín hiệu bệnh lý thần kinh, bao gồm các con đường liên quan đến sự chết tế bào. Để kiểm tra giả thuyết này, chúng tôi đã đánh giá dữ liệu gen (Affymetrix Mouse Gene Array 2.0ST) từ tủy sống ở vùng cổ giữa của chuột Pompe (Gaa −/−) ở độ tuổi 6 và 16 tháng (Cơ sở Dữ liệu Chữ ký Phân tử Broad Institute) cùng với histology tủy sống. Vùng tủy sống cổ giữa được chọn vì chứa các tế bào động cơ phrenic, và rối loạn chức năng phrenic - cơ hoành rất nổi bật trong bệnh Pompe. Nhiều chủ đề quan trọng về nguyên nhân thần kinh của bệnh Pompe đã xuất hiện từ đánh giá gen không thiên lệch này. Đầu tiên, các con đường liên quan đến sự chết tế bào được điều chỉnh mạnh theo hướng gia tăng khi chuột Gaa −/− già đi, và sự apoptosis của tế bào động cơ đã được xác nhận qua histology. Thứ hai, tín hiệu proinflammatory đã được điều chỉnh mạnh mẽ trong tủy sống của chuột Gaa −/−. Thứ ba, nhiều con đường truyền tín hiệu trong tủy sống cổ của chuột Gaa −/− đã bị thay đổi theo cách gợi ý về chức năng synapse bị suy giảm. Đáng lưu ý, các con đường truyền tín hiệu glutamatergic cũng đã bị giảm điều chỉnh, cùng với "các con đường plasticity synapse" bao gồm các gen liên quan đến neuroplasticity. Thứ tư, nhiều gen và con đường liên quan đến chuyển hóa tế bào đã bị rối loạn điều chỉnh. Tập hợp dữ liệu cho thấy một cách rõ ràng rằng sự thiếu hụt GAA toàn thân gây ra một chuỗi bệnh lý thần kinh phức tạp trong tủy sống. Quan trọng nhất, kết quả chỉ ra rằng bệnh Pompe là một tình trạng thoái hóa thần kinh, và điều này nhấn mạnh sự cần thiết của can thiệp trị liệu sớm có khả năng nhắm đến hệ thần kinh trung ương.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Benjamini Y, 1995, Journal of the Royal Statistical Society Series B (Methodological), 57, 289, 10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x

10.3389/fnins.2015.00417

10.1198/004017008000000334

10.1089/hum.2012.140

10.1177/1533317513500838

10.1016/j.celrep.2013.06.018

10.1093/nar/gni179

10.1073/pnas.0902534106

10.1007/s00702-014-1293-0

10.1038/mt.2013.282

10.1165/rcmb.2014-0374OC

10.1038/mt.2013.96

10.1038/mtm.2015.7

10.1016/j.resp.2013.06.007

10.1097/00005072-197107000-00008

10.1093/bioinformatics/btg405

10.1083/jcb.119.3.493

10.1186/gb-2004-5-10-r80

Hirschhorn R, 2001, The Metabolic Basis of Inherited Disease, 3389

10.1093/biostatistics/4.2.249

10.1093/nar/28.1.27

10.1093/nar/gkh063

10.3389/fncel.2013.00003

10.1371/journal.pone.0016269

10.1212/WNL.0000000000001806

Kishnani PS, 2014, Pediatr Endocrinol Rev, 12, 114

10.1203/PDR.0b013e3181b24e94

10.1007/BF00331373

Lee CC, 1996, AJNR Am J Neuroradiol, 17, 321

10.3389/fphys.2011.00031

10.1007/978-1-4939-0512-6_9

10.1093/bioinformatics/btr260

10.3389/fnagi.2014.00177

10.1097/00005072-196501000-00008

10.1007/BF00687878

10.1212/WNL.57.5.906

10.1523/JNEUROSCI.5289-14.2015

10.1038/jcbfm.2013.64

10.1523/JNEUROSCI.0244-14.2015

10.1093/nar/gks1189

10.1038/mt.2011.214

10.1016/j.expneurol.2010.08.026

10.1074/jbc.273.30.19086

10.1097/NEN.0b013e3181815994

10.1016/j.resp.2015.11.013

10.2522/ptj.20150122

10.1089/hum.2012.250

10.1186/s12974-014-0170-y

Teng YT, 2004, Chang Gung Med J, 27, 379

10.1038/labinvest.3700484

10.1002/ana.24433

Turner S, 2015, FASEB J, 29, 660

Turner S, 2016, FASEB J, 30, 1285.

10.1016/j.resp.2016.02.007

10.1056/NEJMoa0909859

10.1093/brain/aws095

Thông tin
Thông tin xuất bản

Physiological Genomics

Tập 48 Số 11

785-794

Thông tin tác giả