Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Theo dõi các biến đổi gen immunoglobulin thiên lệch theo CLL trong các nhóm tế bào B bình thường bằng cách tiếp cận miễn dịch và gen học quy mô lớn
Tóm tắt
Tái tổ hợp thụ thể B cell Immunoglobulin (BcR IG) của Bạch cầu lympho mạn tính (CLL) được đặc trưng bởi sự biểu hiện của các BcR IG gần như đồng nhất. Những cấu trúc này được quan sát trong khoảng 30% bệnh nhân, được định nghĩa là thụ thể điển hình và được chia thành các phân nhóm dựa trên các motif aa CDR3 VH cụ thể và các gen IGHV có quan hệ phát sinh loài. Tuy liên quan đến sự hình thành CLL, sự phân bố của các tái tổ hợp immunoglobulin điển hình thiên lệch CLL (CBS-IG) trong các tế bào B bình thường vẫn chưa được nghiên cứu cụ thể bằng cách sử dụng công nghệ giải trình tự hiện đại. Ở đây, chúng tôi đã điều tra sự hiện diện của CBS-IG trong các phân nhóm tế bào B lách (s-BCS) và trong các tế bào B CD5+ và CD5− từ lách và máu ngoại vi (PB). Sự phân loại các tế bào B trong lách thành 9 phân nhóm tế bào B khác nhau và phân nhóm lách và PB thành các tế bào CD5+ và CD5− đã được thực hiện bằng cách phân loại FACS. Các trình tự cDNA của các biến đổi gen BcR IG đã được thu thập bằng NGS. Việc xác định các motif axit amin điển hình của các phân nhóm điển hình CLL đã được thực hiện trên các trình tự gen mang IGHV1 và đánh giá thống kê đã được thực hiện sau đó để đánh giá sự phân bố của các kiểu điển hình. CBS-IG đại diện cho 0.26% trung bình các gen IGHV1 biểu hiện trình tự, được phát hiện trong tất cả các BCS được nghiên cứu. CBS-IG phong phú hơn ở các tế bào B CD5+ trong lách và tuần hoàn (0.57%) so với các tế bào B CD5− (0.17%). Trong tất cả các trường hợp, hầu hết CBS IG không biểu hiện sự đột biến hypermutation thể somatic tương tự như các thụ thể điển hình CLL. Tuy nhiên, so với CLL, chúng đã thể hiện một sự phân bố các phân nhóm CLL khác nhau và một sự sử dụng rộng hơn của các gen thuộc họ IGHV1. Các thụ thể CBS-IG dường như đại diện cho một phần của kho dự trữ BcR “công cộng” trong các tế bào B bình thường. Kho dự trữ này được quan sát trong tất cả các BCS, điều này loại trừ giả thuyết rằng các BcR điển hình CLL tích tụ trong một phân nhóm tế bào B cụ thể, có khả năng phát sinh một dòng bạch cầu. Sự hiện diện tương đối khác nhau của CBS-IG trong các nhóm tế bào B bình thường gợi ý rằng có yêu cầu cho các quá trình chọn lọc bổ sung trước khi chuyển đổi hoàn toàn sang CLL xảy ra.
Từ khóa
#Chronic Lymphocytic Leukemia #B cell receptor #immunoglobulin gene rearrangements #normal B cells #high-throughput sequencingTài liệu tham khảo
Agathangelidis A, Darzentas N, Hadzidimitriou A, Brochet X, Murray F, Yan XJ, et al. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood. 2012;119(19):4467–75.
Agathangelidis A, Galigalidou C, Scarfo L, Rovida A, Gounari M, Psomopoulos F, et al. CLL-specific B cell receptor immunoglobulin stereotypes are very infrequent in low count monoclonal B cell lymphocytosis: implications for disease ontogeny. Blood. 2017;130(Suppl 1):1710.
Agathangelidis A, Psomopoulos F, Stamatopoulos K. Stereotyped B Cell Receptor Immunoglobulins in B Cell Lymphomas. Methods Mol Biol. 2019;1956:139–55.
Agathangelidis A, Vardi A, Baliakas P, Stamatopoulos K. Stereotyped B-cell receptors in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2014;55(10):2252–61.
Alamyar E, Duroux P, Lefranc MP, Giudicelli V. IMGT((R)) tools for the nucleotide analysis of immunoglobulin (IG) and T cell receptor (TR) V-(D)-J repertoires, polymorphisms, and IG mutations: IMGT/V-QUEST and IMGT/HighV-QUEST for NGS. Methods Mol Biol. 2012;882:569–604.
Apollonio B, Scielzo C, Bertilaccio MT, Ten Hacken E, Scarfo L, Ranghetti P, et al. Targeting B-cell anergy in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2013;121(19):3879–88 S1-8.
Bagnara D, Squillario M, Kipling D, Mora T, Walczak AM, Da Silva L, et al. A reassessment of IgM memory subsets in humans. J Immunol. 2015;195(8):3716–24.
Bikos V, Darzentas N, Hadzidimitriou A, Davis Z, Hockley S, Traverse-Glehen A, et al. Over 30% of patients with splenic marginal zone lymphoma express the same immunoglobulin heavy variable gene: ontogenetic implications. Leukemia. 2012;26(7):1638–46.
Briney B, Inderbitzin A, Joyce C, Burton DR. Commonality despite exceptional diversity in the baseline human antibody repertoire. Nature. 2019;566(7744):393–7.
Chiorazzi N, Ferrarini M. Cellular origin(s) of chronic lymphocytic leukemia: cautionary notes and additional considerations and possibilities. Blood. 2011;117(6):1781–91.
Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2005;352(8):804–15.
Coelho V, Krysov S, Steele A, Sanchez Hidalgo M, Johnson PW, Chana PS, et al. Identification in CLL of circulating intraclonal subgroups with varying B-cell receptor expression and function. Blood. 2013;122(15):2664–72.
Colombo M, Cutrona G, Reverberi D, Bruno S, Ghiotto F, Tenca C, et al. Expression of immunoglobulin receptors with distinctive features indicating antigen selection by marginal zone B cells from human spleen. Mol Med. 2013;19:294–302.
Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840–7.
Darzentas N, Hadzidimitriou A, Murray F, Hatzi K, Josefsson P, Laoutaris N, et al. A different ontogenesis for chronic lymphocytic leukemia cases carrying stereotyped antigen receptors: molecular and computational evidence. Leukemia. 2010;24(1):125–3.
Darzentas N, Stamatopoulos K. Stereotyped B cell receptors in B cell leukemias and lymphomas. Methods Mol Biol. 2013;971:135–48.
Drennan S, Chiodin G, D'Avola A, Tracy I, Johnson PW, Trentin L, et al. Ibrutinib therapy releases leukemic surface IgM from antigen drive in chronic lymphocytic leukemia patients. Clin Cancer Res. 2019;25(8):2503–12.
Duhren-von Minden M, Ubelhart R, Schneider D, Wossning T, Bach MP, Buchner M, et al. Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signalling. Nature. 2012;489(7415):309–12.
Fais F, Ghiotto F, Hashimoto S, Sellars B, Valetto A, Allen SL, et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells express restricted sets of mutated and unmutated antigen receptors. J Clin Invest. 1998;102(8):1515–25.
Forconi F, Potter KN, Wheatley I, Darzentas N, Sozzi E, Stamatopoulos K, et al. The normal IGHV1-69-derived B-cell repertoire contains stereotypic patterns characteristic of unmutated CLL. Blood. 2010;115(1):71–7.
Ghia P, Caligaris-Cappio F. The origin of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006;33(2):150–6.
Gupta NT, Vander Heiden JA, Uduman M, Gadala-Maria D, Yaari G, Kleinstein SH. Change-O: a toolkit for analyzing large-scale B cell immunoglobulin repertoire sequencing data. Bioinformatics. 2015;31(20):3356–8.
Hadzidimitriou A, Agathangelidis A, Darzentas N, Murray F, Delfau-Larue MH, Pedersen LB, et al. Is there a role for antigen selection in mantle cell lymphoma? Immunogenetic support from a series of 807 cases. Blood. 2011;118(11):3088–95.
Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1848–54.
Hendricks J, Bos NA, Kroese FGM. Heterogeneity of memory marginal zone B cells. Crit Rev Immunol. 2018;38(2):145–58.
Kirkham PM, Mortari F, Newton JA, Schroeder HW Jr. Immunoglobulin VH clan and family identity predicts variable domain structure and may influence antigen binding. EMBO J. 1992;11(2):603–9.
Lefranc MP, Lefranc G. The Immunoglobulin FactsBook. Academic Press; 2001. p. 458.
Messmer BT, Albesiano E, Efremov DG, Ghiotto F, Allen SL, Kolitz J, et al. Multiple distinct sets of stereotyped antigen receptors indicate a role for antigen in promoting chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2004;200(4):519–25.
Minici C, Gounari M, Ubelhart R, Scarfo L, Duhren-von Minden M, Schneider D, et al. Distinct homotypic B-cell receptor interactions shape the outcome of chronic lymphocytic leukaemia. Nat Commun. 2017;8:15746.
Morabito F, Mosca L, Cutrona G, Agnelli L, Tuana G, Ferracin M, et al. Clinical monoclonal B lymphocytosis versus Rai 0 chronic lymphocytic leukemia: a comparison of cellular, cytogenetic, molecular, and clinical features. Clin Cancer Res. 2013;19(21):5890.
Prieto JMB, Felippe MJB. Development, phenotype, and function of non-conventional B cells. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2017;54:38–44.
Sanz I, Wei C, Lee FE, Anolik J. Phenotypic and functional heterogeneity of human memory B cells. Semin Immunol. 2008;20(1):67–82.
Schroeder HW Jr, Dighiero G. The pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia: analysis of the antibody repertoire. Immunol Today. 1994;15(6):288–94.
Seifert M, Kuppers R. Human memory B cells. Leukemia. 2016;30(12):2283–92.
Seifert M, Sellmann L, Bloehdorn J, Wein F, Stilgenbauer S, Dürig J, et al. Cellular origin and pathophysiology of chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2012;209(12):2183.
Soto C, Bombardi RG, Branchizio A, Kose N, Matta P, Sevy AM, et al. High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires. Nature. 2019;566(7744):398–402.
Stevenson FK, Krysov S, Davies AJ, Steele AJ, Packham G. B-cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;118(16):4313–20.
Vander Heiden JA, Yaari G, Uduman M, Stern JN, O'Connor KC, Hafler DA, et al. pRESTO: a toolkit for processing high-throughput sequencing raw reads of lymphocyte receptor repertoires. Bioinformatics. 2014;30(13):1930–2.
Vardi A, Dagklis A, Scarfo L, Jelinek D, Newton D, Bennett F, et al. Immunogenetics shows that not all MBL are equal: the larger the clone, the more similar to CLL. Blood. 2013;121(22):4521–8.
Vergani S, Bagnara D, Mazzarello AN, Ferrer G, Yancopoulos S, Stamatopoulos K, et al. CLL Stereotyped IGHV-D-J Rearrangements Can Be Detected Throughout Normal B-Cell Developmental Stages in Aged People When Using Ultra-Deep, Next Generation Sequencing Techniques. Blood. 2016;128(22):2028.
Vergani S, Korsunsky I, Mazzarello AN, Ferrer G, Chiorazzi N, Bagnara D. Novel method for high-throughput full-length IGHV-D-J sequencing of the immune repertoire from bulk B-cells with single-cell resolution. Front Immunol. 2017;8:1157.
Weller S, Braun MC, Tan BK, Rosenwald A, Cordier C, Conley ME, et al. Human blood IgM “memory” B cells are circulating splenic marginal zone B cells harboring a prediversified immunoglobulin repertoire. Blood. 2004;104(12):3647–54.
Widhopf GF 2nd, Rassenti LZ, Toy TL, Gribben JG, Wierda WG, Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukemia B cells of more than 1% of patients express virtually identical immunoglobulins. Blood. 2004;104(8):2499–504.
Xochelli A, Bikos V, Polychronidou E, et al. Disease-biased and shared characteristics of the immunoglobulin gene repertoires in marginal zone B cell lymphoproliferations. J Pathol. 2019;247(4):416–21. https://doi.org/10.1002/path.5209.
Zenz T, Mertens D, Kuppers R, Dohner H, Stilgenbauer S. From pathogenesis to treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Cancer. 2010;10(1):37–50.
Zibellini S, Capello D, Forconi F, Marcatili P, Rossi D, Rattotti S, et al. Stereotyped patterns of B-cell receptor in splenic marginal zone lymphoma. Haematologica. 2010;95(10):1792.