Chất ức chế sirtuin 1/2 tenovin-1 gây ra cái chết tế bào phụ thuộc vào yếu tố kích thích apoptosis không theo tuyến tính trong dòng tế bào sarcoma Ewing p53 thiếu hụt

Investigational New Drugs - Tập 36 - Trang 396-406 - 2017
Christian Marx1, Lisa Marx-Blümel2,3, Nora Lindig2,3, René Thierbach4, Doerte Hoelzer4, Sabine Becker2,3, Susan Wittig2,3, Roland Lehmann5, Hortense Slevogt5, Thorsten Heinzel6, Zhao-Qi Wang1, James F. Beck2, Jürgen Sonnemann2,3,7
1Leibniz Institute On Aging - Fritz Lipmann Institute (FLI), Jena, Germany
2Department of Pediatric Hematology and Oncology, Children’s Clinic, Jena University Hospital, Jena, Germany
3Research Center Lobeda, Jena University Hospital, Jena, Germany
4Department of Human Nutrition, Institute of Nutrition, Friedrich Schiller University Jena, Jena, Germany
5Host Septomics, Jena University Hospital, Jena, Germany
6Department of Biochemistry, Center for Molecular Biomedicine, Institute for Biochemistry and Biophysics, Friedrich Schiller University Jena, Jena, Germany
7Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Jena, Germany

Tóm tắt

Chất ức chế sirtuin 1/2 tenovin-1 kích hoạt p53 và có thể có tiềm năng trong việc quản lý ung thư. Ở đây, chúng tôi đã điều tra khả năng đáp ứng của các tế bào sarcoma Ewing với tenovin-1. Chúng tôi đã kiểm tra tác động của nó trong hai dòng tế bào sarcoma Ewing với trạng thái p53 khác nhau, tức là trong các tế bào p53 kiểu hoang dã và tế bào p53 thiếu hụt. Các hiệu ứng được đánh giá thông qua phân tích tế bào theo dòng chảy về cái chết tế bào, sự khử cực màng ti thể và sự hình thành các loài oxy phản ứng (ROS), đo hoạt tính caspase 3/7, phân tích biểu hiện mRNA và phương pháp miễn dịch blotting. Tenovin-1 đã gây ra cái chết tế bào trung gian caspase trong các tế bào kiểu hoang dã p53, nhưng lại gây ra cái chết tế bào không phụ thuộc vào caspase trong các tế bào p53 thiếu hụt. Đáng chú ý, nó đã gây ra một phản ứng nồng độ phi tuyến tính trong các tế bào sau: nồng độ thấp của tenovin-1 hiệu quả hơn rất nhiều so với nồng độ cao hơn. Tác động của tenovin-1 ở các tế bào p53 thiếu hụt liên quan đến sự thay đổi biểu hiện gen của các thành viên gia đình Bcl-2, sự khử cực màng ti thể, sự di chuyển vào nhân của yếu tố kích thích apoptosis, sự hình thành ROS và tổn thương DNA; tất cả những tác động này theo một mẫu hình chuông. Tóm lại, các kết quả của chúng tôi cung cấp những hiểu biết mới về cơ chế tác động của tenovin-1 bằng cách chứng minh rằng nó có thể kích thích các con đường khác nhau của cái chết tế bào.

Từ khóa

#tenovin-1 #sirtuin #p53 #sarcoma Ewing #apoptosis #cái chết tế bào

Tài liệu tham khảo

Lessnick SL, Ladanyi M (2012) Molecular pathogenesis of Ewing sarcoma: new therapeutic and transcriptional targets. Annu Rev Pathol 7:145–159 Gaspar N, Hawkins DS, Dirksen U, Lewis IJ, Ferrari S, Le Deley MC, Kovar H, Grimer R, Whelan J, Claude L, Delattre O, Paulussen M, Picci P, Sundby HK, van den Berg H, Ladenstein R, Michon J, Hjorth L, Judson I, Luksch R, Bernstein ML, Marec-Berard P, Brennan B, Craft AW, Womer RB, Juergens H, Oberlin O (2015) Ewing sarcoma: current management and future approaches through collaboration. J Clin Oncol 33:3036–3046 Arnaldez FI, Helman LJ (2014) New strategies in ewing sarcoma: lost in translation? Clin Cancer Res 20:3050–3056 Arrowsmith CH, Bountra C, Fish PV, Lee K, Schapira M (2012) Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery. Nat Rev Drug Discov 11:384–400 Weichert W (2009) HDAC expression and clinical prognosis in human malignancies. Cancer Lett 280:168–176 Chalkiadaki A, Guarente L (2015) The multifaceted functions of sirtuins in cancer. Nat Rev Cancer 15:608–624 Jeong SM, Haigis MC (2015) Sirtuins in cancer: a balancing act between genome stability and metabolism. Mol Cell 38:750–758 Cai SF, Chen CW, Armstrong SA (2015) Drugging chromatin in cancer: recent advances and novel approaches. Mol Cell 60:561–570 Jaboin J, Wild J, Hamidi H, Khanna C, Kim CJ, Robey R, Bates SE, Thiele CJ (2002) MS-27-275, an inhibitor of histone deacetylase, has marked in vitro and in vivo antitumor activity against pediatric solid tumors. Cancer Res 62:6108–6115 Nakatani F, Tanaka K, Sakimura R, Matsumoto Y, Matsunobu T, Li X, Hanada M, Okada T, Iwamoto Y (2003) Identification of p21WAF1/CIP1 as a direct target of EWS-Fli1 oncogenic fusion protein. J Biol Chem 278:15105–15115 Sakimura R, Tanaka K, Nakatani F, Matsunobu T, Li X, Hanada M, Okada T, Nakamura T, Matsumoto Y, Iwamoto Y (2005) Antitumor effects of histone deacetylase inhibitor on Ewing's family tumors. Int J Cancer 116:784–792 Sonnemann J, Dreyer L, Hartwig M, Palani CD, Hong lT, Klier U, Bröker B, Völker U, Beck JF (2007) Histone deacetylase inhibitors induce cell death and enhance the apoptosis-inducing activity of TRAIL in Ewing's sarcoma cells. J Cancer Res Clin Oncol 133:847–858 Carafa V, Rotili D, Forgione M, Cuomo F, Serretiello E, Hailu GS, Jarho E, Lahtela-Kakkonen M, Mai A, Altucci L (2016) Sirtuin functions and modulation: from chemistry to the clinic. Clin Epigenetics 8:61 Lain S, Hollick JJ, Campbell J, Staples OD, Higgins M, Aoubala M, McCarthy A, Appleyard V, Murray KE, Baker L, Thompson A, Mathers J, Holland SJ, Stark MJ, Pass G, Woods J, Lane DP, Westwood NJ (2008) Discovery, in vivo activity, and mechanism of action of a small-molecule p53 activator. Cancer Cell 13:454–463 Ban J, Aryee DN, Fourtouna A, van der Ent W, Kauer M, Niedan S, Machado I, Rodriguez-Galindo C, Tirado OM, Schwentner R, Picci P, Flanagan AM, Berg V, Strauss SJ, Scotlandi K, Lawlor ER, Snaar-Jagalska E, Llombart-Bosch A, Kovar H (2014) Suppression of deacetylase SIRT1 mediates tumor suppressive NOTCH response and offers a novel treatment option in metastatic Ewing sarcoma. Cancer Res 74:6578–6588 Sonnemann J, Kahl M, Siranjeevi PM, Blumrich A, Blümel L, Becker S, Wittig S, Winkler R, Krämer OH, Beck JF (2016) Reverse chemomodulatory effects of the SIRT1 activators resveratrol and SRT1720 in Ewing's sarcoma cells: resveratrol suppresses and SRT1720 enhances etoposide- and vincristine-induced anticancer activity. J Cancer Res Clin Oncol 142:17–26 Sonnemann J, Grauel D, Blümel L, Hentschel J, Marx C, Blumrich A, Focke K, Becker S, Wittig S, Schinkel S, Krämer OH, Beck JF (2015) RETRA exerts anticancer activity in Ewing's sarcoma cells independent of their TP53 status. Eur J Cancer 51:841–851 Sonnemann J, Marx C, Becker S, Wittig S, Palani CD, Krämer OH, Beck JF (2014) p53-dependent and p53-independent anticancer effects of different histone deacetylase inhibitors. Br J Cancer 110:656–667 Delavallée L, Cabon L, Galan-Malo P, Lorenzo HK, Susin SA (2011) AIF-mediated caspase-independent necroptosis: a new chance for targeted therapeutics. IUBMB Life 63:221–232 Susin SA, Zamzami N, Castedo M, Hirsch T, Marchetti P, Macho A, Daugas E, Geuskens M, Kroemer G (1996) Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease. J Exp Med 184:1331–1341 Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ (2014) Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release. Physiol Rev 94:909–950 Sevrioukova IF (2011) Apoptosis-inducing factor: structure, function, and redox regulation. Antioxid Redox Signal 14:2545–2579 Bonner WM, Redon CE, Dickey JS, Nakamura AJ, Sedelnikova OA, Solier S, Pommier Y (2008) GammaH2AX and cancer. Nat Rev Cancer 8:957–967 Hickson I, Zhao Y, Richardson CJ, Green SJ, Martin NM, Orr AI, Reaper PM, Jackson SP, Curtin NJ, Smith GC (2004) Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM. Cancer Res 64:9152–9159 Nihal M, Ahmad N, Wood GS (2014) SIRT1 is upregulated in cutaneous T-cell lymphoma and its inhibition induces growth arrest and apoptosis. Cell Cycle 13:632–640 MacCallum SF, Groves MJ, James J, Murray K, Appleyard V, Prescott AR, Drbal AA, Nicolaou A, Cunningham J, Haydock S, Ganley IG, Westwood NJ, Coates PJ, Lain S, Tauro S (2013) Dysregulation of autophagy in chronic lymphocytic leukemia with the small-molecule Sirtuin inhibitor Tenovin-6. Sci Rep 3:1275 Groves MJ, Johnson CE, James J, Prescott AR, Cunningham J, Haydock S, Pepper C, Fegan C, Pirrie L, Westwood NJ, Coates PJ, Ganley IG, Tauro S (2013) p53 and cell cycle independent dysregulation of autophagy in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Cancer 109:2434–2444 Hirai S, Endo S, Saito R, Hirose M, Ueno T, Suzuki H, Yamato K, Abei M, Hyodo I (2014) Antitumor effects of a sirtuin inhibitor, tenovin-6, against gastric cancer cells via death receptor 5 up-regulation. PLoS One 9:e102831 Yuan H, He M, Cheng F, Bai R, da Silva SR, Aguiar RC, Gao SJ (2017) Tenovin-6 inhibits proliferation and survival of diffuse large B-cell lymphoma cells by blocking autophagy. Oncotarget 8:14912–14924 Cai H, Scott E, Kholghi A, Andreadi C, Rufini A, Karmokar A, Britton RG, Horner-Glister E, Greaves P, Jawad D, James M, Howells L, Ognibene T, Malfatti M, Goldring C, Kitteringham N, Walsh J, Viskaduraki M, West K, Miller A, Hemingway D, Steward WP, Gescher AJ, Brown K (2015) Cancer chemoprevention: evidence of a nonlinear dose response for the protective effects of resveratrol in humans and mice. Sci Transl Med 7:298ra117 Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C (2007) Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. Physiol Rev 87:99–163 Ma L, Maruwge W, Strambi A, D'Arcy P, Pellegrini P, Kis L, de Milito A, Lain S, Brodin B (2014) SIRT1 and SIRT2 inhibition impairs pediatric soft tissue sarcoma growth. Cell Death Dis 5:e1483 Fulda S, Galluzzi L, Kroemer G (2010) Targeting mitochondria for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 9:447–464