Kênh kali Kcne3 là một gen có thể được kích thích bởi VEGFA, được biểu hiện một cách chọn lọc bởi các tế bào đầu mạch máu

Angiogenesis - Tập 23 - Trang 179-192 - 2019
Ron A. Deckelbaum1, Ivan B. Lobov2, Eunice Cheung3, Gabor Halasz4, Saathyaki Rajamani1, Julia Lerner1, Chunxiang Tong1, Zhe Li5, Patricia Boland5, Melissa Dominguez1, Virginia Hughes1, George D. Yancopoulos6, Andrew J. Murphy6, Gavin Thurston5, Jingtai Cao3, Carmelo Romano3, Nicholas W. Gale1
1Department of Pre-Therapeutic Target Discovery, Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, USA
2Palmira Biopharma, Moscow, Russia
3Department of Ophthalmology, Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, USA
4Department of Bioinformatics, Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, USA
5Department of Oncology & Angiogenesis, Regeneron Pharmaceuticals Inc., Tarrytown, USA
6Department of Research, Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, USA

Tóm tắt

Sự hình thành mạch máu chủ yếu được điều khiển bởi các tế bào đầu mạch máu di động có khả năng xâm nhập vào các vùng mô không có mạch và tạo ra sự hình thành mạch mới. Các tế bào đầu mạch máu này rất nhạy cảm với Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu-A (VEGFA), đồng thời còn ức chế sự phát triển mạch angiogenic ở các tế bào cuống gần kề, do đó chúng đã trở thành mục tiêu điều trị chính trong việc giải quyết các bệnh lý mạch máu mới. Thật bất ngờ, hiện vẫn thiếu những dấu hiệu cụ thể cho các tế bào đầu mạch máu. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phân tích biểu hiện gen và một alel báo hiệu lacZ để xác định Kcne3 như một dấu hiệu tế bào đầu mạch máu sớm và chọn lọc trong nhiều bối cảnh hình thành mạch. Trong quá trình phát triển, sự biểu hiện Kcne3 khởi động trong các pha đầu của sự hình thành mạch (E9) và vẫn đặc hiệu cho các tế bào đầu mạch máu, thường nằm gần các khu vực biểu hiện VEGFA. Tương ứng, sự kích hoạt Kcne3 rất nhạy cảm với VEGFA ngoại sinh nhưng vẫn giữ tính đặc hiệu của tế bào đầu trong suốt quá trình angiogenesis võng mạc bình thường. Chúng tôi cũng chứng minh tính chọn lọc của Kcne3 đối với tế bào đầu mạch máu trong một số mô hình tổn thương và khối u. Tổng quan, dữ liệu của chúng tôi cho thấy Kcne3 là một dấu hiệu độc nhất của các tế bào đầu mạch máu đang nhú ra và mở ra những cơ hội mới để nghiên cứu và nhắm đến loại tế bào này.

Từ khóa

#Kcne3 #tế bào đầu mạch máu #VEGFA #sự hình thành mạch máu #mô hình tổn thương #khối u

Tài liệu tham khảo

Carmeliet P, Jain RK (2000) Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 407(6801):249–257 Carmeliet P, Jain RK (2011) Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature 473(7347):298–307 Duh EJ, Sun JK, Stitt AW (2017) Diabetic retinopathy: current understanding, mechanisms, and treatment strategies. JCI Insight 2(14):e93751 Potente M, Gerhardt H, Carmeliet P (2011) Basic and therapeutic aspects of angiogenesis. Cell 146(6):873–887 Roca C, Adams RH (2007) Regulation of vascular morphogenesis by Notch signaling. Genes Dev 21(20):2511–2524 Gerhardt H et al (2003) VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia. J Cell Biol 161(6):1163–1177 Hellstrom M et al (2007) Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis. Nature 445(7129):776–780 Siekmann AF, Lawson ND (2007) Notch signalling limits angiogenic cell behaviour in developing zebrafish arteries. Nature 445(7129):781–784 Lobov IB et al (2007) Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting. Proc Natl Acad Sci USA 104(9):3219–3224 Suchting S et al (2007) The Notch ligand Delta-like 4 negatively regulates endothelial tip cell formation and vessel branching. Proc Natl Acad Sci USA 104(9):3225–3230 Ehling M et al (2013) Notch controls retinal blood vessel maturation and quiescence. Development 140(14):3051–3061 Carmeliet P et al (1996) Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature 380(6573):435–439 Ferrara N et al (1996) Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature 380(6573):439–442 Gale NW et al (2004) Haploinsufficiency of delta-like 4 ligand results in embryonic lethality due to major defects in arterial and vascular development. Proc Natl Acad Sci USA 101(45):15949–15954 Stahl A et al (2010) The mouse retina as an angiogenesis model. Invest Ophthalmol Vis Sci 51(6):2813–2826 Claxton S, Fruttiger M (2004) Periodic Delta-like 4 expression in developing retinal arteries. Gene Expr Patterns 5(1):123–127 Lu X et al (2004) The netrin receptor UNC5B mediates guidance events controlling morphogenesis of the vascular system. Nature 432(7014):179–186 Tammela T et al (2008) Blocking VEGFR-3 suppresses angiogenic sprouting and vascular network formation. Nature 454(7204):656–660 del Toro R et al (2010) Identification and functional analysis of endothelial tip cell-enriched genes. Blood 116(19):4025–4033 Rocha SF et al (2014) Esm1 modulates endothelial tip cell behavior and vascular permeability by enhancing VEGF bioavailability. Circ Res 115(6):581–590 Strasser GA, Kaminker JS, Tessier-Lavigne M (2010) Microarray analysis of retinal endothelial tip cells identifies CXCR4 as a mediator of tip cell morphology and branching. Blood 115(24):5102–5110 Nowak-Sliwinska P et al (2018) Consensus guidelines for the use and interpretation of angiogenesis assays. Angiogenesis 21(3):425–532 Pitulescu ME et al (2017) Dll4 and Notch signalling couples sprouting angiogenesis and artery formation. Nat Cell Biol 19(8):915–927 Abbott GW (2016) KCNE1 and KCNE3: The yin and yang of voltage-gated K(+) channel regulation. Gene 576(1 Pt 1):1–13 Abbott GW et al (2001) MiRP2 forms potassium channels in skeletal muscle with Kv3.4 and is associated with periodic paralysis. Cell 104(2):217–231 Preston P et al (2010) Disruption of the K+ channel beta-subunit KCNE3 reveals an important role in intestinal and tracheal Cl− transport. J Biol Chem 285(10):7165–7175 Hu Z et al (2014) Kcne3 deletion initiates extracardiac arrhythmogenesis in mice. FASEB J 28(2):935–945 Valenzuela DM et al (2003) High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis. Nat Biotechnol 21(6):652–659 Adams NC, Gale NW (2006) High resolution gene expression analysis in mice using genetically inserted reporter genes. In: Pease S, Lois C (eds) Mammalian and avian transgenesis—new approaches. Springer, Berlin Wang F et al (2012) RNAscope: a novel in situ RNA analysis platform for formalin-fixed, paraffin-embedded tissues. J Mol Diagn 14(1):22–29 Smith LE et al (1994) Oxygen-induced retinopathy in the mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci 35(1):101–111 Cursiefen C et al (2004) Inhibition of hemangiogenesis and lymphangiogenesis after normal-risk corneal transplantation by neutralizing VEGF promotes graft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci 45(8):2666–2673 Li Z et al (2009) Embryonic stem cell tumor model reveals role of vascular endothelial receptor tyrosine phosphatase in regulating Tie2 pathway in tumor angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 106(52):22399–22404 Lobov IB et al (2011) The Dll4/Notch pathway controls postangiogenic blood vessel remodeling and regression by modulating vasoconstriction and blood flow. Blood 117(24):6728–6737 Holash J et al (2002) VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci USA 99(17):11393–11398 Zhao Q et al (2018) Single-cell transcriptome analyses reveal endothelial cell heterogeneity in tumors and changes following antiangiogenic treatment. Cancer Res 78(9):2370–2382 Kim CB, D’Amore PA, Connor KM (2016) Revisiting the mouse model of oxygen-induced retinopathy. Eye Brain 8:67–79 Coultas L, Chawengsaksophak K, Rossant J (2005) Endothelial cells and VEGF in vascular development. Nature 438(7070):937–945 Eshkar-Oren I et al (2009) The forming limb skeleton serves as a signaling center for limb vasculature patterning via regulation of Vegf. Development 136(8):1263–1272 Miquerol L et al (1999) Multiple developmental roles of VEGF suggested by a LacZ-tagged allele. Dev Biol 212(2):307–322 Cursiefen C et al (2004) VEGF-A stimulates lymphangiogenesis and hemangiogenesis in inflammatory neovascularization via macrophage recruitment. J Clin Invest 113(7):1040–1050 Streilein JW et al (1996) Immunosuppressive properties of tissues obtained from eyes with experimentally manipulated corneas. Invest Ophthalmol Vis Sci 37(2):413–424 Rennel E et al (2007) Endocan is a VEGF-A and PI3K regulated gene with increased expression in human renal cancer. Exp Cell Res 313(7):1285–1294 Shin JW, Huggenberger R, Detmar M (2008) Transcriptional profiling of VEGF-A and VEGF-C target genes in lymphatic endothelium reveals endothelial-specific molecule-1 as a novel mediator of lymphangiogenesis. Blood 112(6):2318–2326 Eichten A et al (2013) Rapid decrease in tumor perfusion following VEGF blockade predicts long-term tumor growth inhibition in preclinical tumor models. Angiogenesis 16(2):429–441 Gerber HP et al (1999) VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation. Nat Med 5(6):623–628 Maes C et al (2004) Soluble VEGF isoforms are essential for establishing epiphyseal vascularization and regulating chondrocyte development and survival. J Clin Invest 113(2):188–199 Zelzer E et al (2004) VEGFA is necessary for chondrocyte survival during bone development. Development 131(9):2161–2171 Zelzer E et al (2002) Skeletal defects in VEGF(120/120) mice reveal multiple roles for VEGF in skeletogenesis. Development 129(8):1893–1904 Kusumbe AP, Ramasamy SK, Adams RH (2014) Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone. Nature 507(7492):323–328 Ramasamy SK et al (2014) Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone. Nature 507(7492):376–380 Chen J et al (2017) VEGF amplifies transcription through ETS1 acetylation to enable angiogenesis. Nat Commun 8(1):383 Kim K et al (2016) SoxF transcription factors are positive feedback regulators of VEGF signaling. Circ Res 119(7):839–852 Paik JH et al (2007) FoxOs are lineage-restricted redundant tumor suppressors and regulate endothelial cell homeostasis. Cell 128(2):309–323 Pardo LA, Stuhmer W (2014) The roles of K(+) channels in cancer. Nat Rev Cancer 14(1):39–48 Boriushkin E, Fancher IS, Levitan I (2019) Shear-stress sensitive inwardly-rectifying K(+) channels regulate developmental retinal angiogenesis by vessel regression. Cell Physiol Biochem 52(6):1569–1583 Mazhari R et al (2002) Ectopic expression of KCNE3 accelerates cardiac repolarization and abbreviates the QT interval. J Clin Invest 109(8):1083–1090 Xu C et al (2014) Arteries are formed by vein-derived endothelial tip cells. Nat Commun 5:5758