Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tác động độc tế bào độc lập với ty thể của nelfinavir lên các tế bào bạch cầu có thể được tăng cường bởi sự giảm biểu hiện mcl-1 do sorafenib và sự mất ổn định màng ty thể
Tóm tắt
Nelfinavir là một chất ức chế protease HIV đã được sử dụng trong một khoảng thời gian dài để điều trị cho những người nhiễm HIV. Gần đây, nelfinavir đã được chỉ ra có thể là một loại thuốc chống ung thư tiềm năng, điều này đã thúc đẩy chúng tôi kiểm tra tác động của nelfinavir lên các tế bào bạch cầu. Bằng cách kết hợp các nghiên cứu in vitro và ex vivo, tác động của nelfinavir lên các tế bào bạch cầu và các tế bào mô không ác tính, có nguồn gốc từ tủy xương đã được phân tích. Ở nồng độ 9 μg/ml, nelfinavir đã gây ra cái chết cho 90% các tế bào HL60, IM9 và Jurkat. Ở cùng nồng độ và điều kiện điều trị, có dưới 10% các tế bào tủy xương của con người được aspirate cho thấy sự hư hại tế bào do nelfinavir gây ra. Cái chết do nelfinavir gây ra ở các tế bào bạch cầu đi kèm với sự kích hoạt của các caspase 3, 7 và 8. Mặc dù có sự kích hoạt caspase, sự tăng cường của protein thành viên gia đình chống apoptosis bcl-2 là mcl-1 do điều trị nelfinavir gây ra đã ổn định điện thế màng ty thể, dẫn đến cái chết tế bào chủ yếu không phụ thuộc vào ty thể. Việc giảm biểu hiện mcl-1 bằng cách điều trị với sorafenib (2 μg/ml) đã làm tăng đáng kể sự apoptosis do nelfinavir gây ra ngay cả ở nồng độ nelfinavir thấp hơn (5 μg/ml), nhưng không có tác động có hại thêm lên các tế bào tủy xương không ác tính. Khả năng của nelfinavir trong việc gây ra apoptosis ở các tế bào bạch cầu như một tác nhân đơn lẻ theo cách không phụ thuộc vào ty thể có thể cho thấy rằng nó có thể được sử dụng như một liệu pháp thứ hai hoặc thứ ba cho các bệnh nhân bạch cầu mà các chiến lược điều trị tiêu chuẩn hướng đến ty thể đã thất bại. Việc điều trị kết hợp với nelfinavir và sorafenib có thể nâng cao thêm hiệu quả của nelfinavir ngay cả trên các tế bào bạch cầu kháng hóa trị.
Từ khóa
#nelfinavir #bạch cầu #apoptosis #mcl-1 #sorafenibTài liệu tham khảo
Gills JJ, Lopiccolo J, Tsurutani J, Shoemaker RH, Best CJ, Abu-Asab MS, Borojerdi J, Warfel NA, Gardner ER, Danish M, Hollander MC, Kawabata S, Tsokos M, Figg WD, Steeg PS, Dennis PA: Nelfinavir, A lead HIV protease inhibitor, is a broad-spectrum, anticancer agent that induces endoplasmic reticulum stress, autophagy, and apoptosis in vitro and in vivo. Clin Cancer Res. 2007, 13: 5183-5184. 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161
Pyrko P, Kardosh A, Wang W, Xiong W, Schönthal AH, Chen TC: HIV-1 protease inhibitors nelfinavir and atazanavir induce malignant glioma death by triggering endoplasmic reticulum stress. Cancer Res. 2007, 67: 10920-10928. 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796
Cohen J: HIV drug shows promise as potential cancer treatment. Science. 2007, 317: 1305- 10.1126/science.317.5843.1305
Plastaras JP, Vapiwala N, Ahmed MS, Gudonis D, Cerniglia GJ, Feldman MD, Frank I, Gupta AK: Validation and toxicity of PI3K/Akt pathway inhibition by HIV protease inhibitors in humans. Cancer Biol Ther. 2008, 7: 628-635.
Brunner TB, Geiger M, Grabenbauer GG, Lang-Welzenbach M, Mantoni TS, Cavallaro A, Sauer R, Hohenberger W, McKenna WG: Phase I trial of the human immunodeficiency virus protease inhibitor nelfinavir and chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2008, 26: 2699-2706. 10.1200/JCO.2007.15.2355
Chow WA, Jiang C, Guan M: Anti-HIV drugs for cancer therapeutics: back to the future?. Lancet Oncol. 2009, 10: 61-71. 10.1016/S1470-2045(08)70334-6
Brüning A, Vogel M, Burger P, Rahmeh M, Gingelmaier A, Friese K, Lenhard M, Burges A: Nelfinavir induces TRAIL receptor upregulation in ovarian cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2008, 377: 1309-1314. 10.1016/j.bbrc.2008.10.167
Brüning A, Burger P, Vogel M, Rahmeh M, Gingelmaiers A, Friese K, Lenhard M, Burges A: Nelfinavir induces the unfolded protein response in ovarian cancer cells, resulting in ER vacuolization, cell cycle retardation and apoptosis. Cancer Biol Ther. 2009, 8: 226-232.
Kim R, Emi M, Tanabe K: Role of mitochondria as the gardens of cell death. Cancer Chemother Pharmacol. 2006, 57: 545-553. 10.1007/s00280-005-0111-7
Jin Z, El-Deiry WS: Overview of cell death signaling pathways. Cancer Biol Ther. 2004, 4: 139-163.
Leber B, Lin J, Andrews DW: Embedded together: the life and death consequences of interaction of the Bcl-2 family with membranes. Apoptosis. 2007, 12: 897-911. 10.1007/s10495-007-0746-4
Chipuk JE, Green DR: How do BCL-2 proteins induce mitochondrial outer membrane permeabilization?. Trends Cell Biol. 2008, 18: 157-164. 10.1016/j.tcb.2008.01.007
McDonnell TJ, Beham A, Sarkiss M, Andersen MM, Lo P: Importance of the Bcl-2 family in cell death regulation. Experientia. 1996, 52: 1008-1017. 10.1007/BF01920110
Wuillème-Toumi S, Robillard N, Gomez P, Moreau P, Le Gouill S, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Amiot M, Bataille R: Mcl-1 is overexpressed in multiple myeloma and associated with relapse and shorter survival. Leukemia. 2005, 19: 1248-1252. 10.1038/sj.leu.2403784
Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H: Specific cleavage of Mcl-1 by caspase-3 in tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis in Jurkat leukemia T cells. J Biol Chem. 2005, 280: 10491-10500. 10.1074/jbc.M412819200
Bae J, Leo CP, Hsu SY, Hsueh AJ: MCL-1S, a splicing variant of the antiapoptotic BCL-2 family member MCL-1, encodes a proapoptotic protein possessing only the BH3 domain. J Biol Chem. 2000, 275: 25255-25261. 10.1074/jbc.M909826199
Le Gouill S, Podar K, Harousseau JL, Anderson KC: Mcl-1 regulation and its role in multiple myeloma. Cell Cycle. 2004, 3: 1259-1262.
Gandhi V, Balakrishnan K, Chen LS: Mcl-1: the 1 in CLL. Blood. 2008, 112: 3538-3540. 10.1182/blood-2008-07-170241
Schindlbeck C, Stellwagen J, Jeschke U, Karsten U, Rack B, Janni W, Jückstock J, Tulusan A, Sommer H, Friese K: Immunomagnetic enrichment of disseminated tumor cells in bone marrow and blood of breast cancer patients by the Thomsen-Friedenreich-Antigen. Clin Exp Metastasis. 2008, 25: 233-240. 10.1007/s10585-007-9137-z
Guo Y, Srinivasula SM, Druilhe A, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES: Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria. J Biol Chem. 2002, 277: 13430-1347. 10.1074/jbc.M108029200
Ulivi P, Arienti C, Amadori D, Fabbri F, Carloni S, Tesei A, Vannini I, Silvestrini R, Zoli W: Role of RAF/MEK/ERK pathway, p-STAT-3 and Mcl-1 in sorafenib activity in human pancreatic cancer cell lines. J Cell Physiol. 2009, 220: 214-221. 10.1002/jcp.21753
Warr MR, Shore GC: Unique biology of Mcl-1: therapeutic opportunities in cancer. Curr Mol Med. 2008, 8: 138-147. 10.2174/156652408783769580
Brüning A, Burger P, Vogel M, Gingelmaier A, Friese K, Burges A: Nelfinavir induces mitochondria protection by ERK1/2-mediated mcl-1 stabilization that can be overcome by sorafenib. Invest New Drugs. 2009, 10.1007/s10637-009-9281-1.
Phenix BN, Lum JJ, Nie Z, Sanchez-Dardon J, Badley AD: Antiapoptotic mechanism of HIV protease inhibitors: preventing mitochondrial transmembrane potential loss. Blood. 2001, 98: 1078-1085. 10.1182/blood.V98.4.1078
Weaver JG, Tarze A, Moffat TC, Lebras M, Deniaud A, Brenner C, Bren GD, Morin MY, Phenix BN, Dong L, Jiang SX, Sim VL, Zurakowski B, Lallier J, Hardin H, Wettstein P, van Heeswijk RP, Douen A, Kroemer RT, Hou ST, Bennett SA, Lynch DH, Kroemer G, Badley AD: Inhibition of adenine nucleotide translocator pore function and protection against apoptosis in vivo by an HIV protease inhibitor. J Clin Invest. 2005, 115: 1828-1838. 10.1172/JCI22954
Hisatomi T, Nakazawa T, Noda K, Almulki L, Miyahara S, Nakao S, Ito Y, She H, Kohno R, Michaud N, Ishibashi T, Hafezi-Moghadam A, Badley AD, Kroemer G, Miller JW: HIV protease inhibitors provide neuroprotection through inhibition of mitochondrial apoptosis in mice. J Clin Invest. 2005, 118: 2025-2038.
Singh VP, Bren GD, Algeciras-Schimnich A, Schnepple D, Navina S, Rizza SA, Dawra RK, Saluja AK, Chari ST, Vege SS, Badley AD: Nelfinavir/ritonavir reduces acinar injury but not inflammation during mouse caerulein pancreatitis. Liver Physiol. 2009, 296: G1040-6. 10.1152/ajpgi.90642.2008. 10.1152/ajpgi.90642.2008
Vlahakis SR, Bennett SA, Whitehead SN, Badley AD: HIV protease inhibitors modulate apoptosis signaling in vitro and in vivo. Apoptosis. 2007, 12: 969-977. 10.1007/s10495-007-0755-3
Rizza SA, Badley AD: HIV protease inhibitors impact on apoptosis. Med Chem. 2008, 4: 75-79. 10.2174/157340608783331443
Wu W, Chaudhuri S, Brickley DR, Pang D, Karrison T, Conzen SD: Microarray analysis reveals glucocorticoid-regulated survival genes that are associated with inhibition of apoptosis in breast epithelial cells. Cancer Res. 2004, 64: 1757-1564. 10.1158/0008-5472.CAN-03-2546
Brüning A, Friese K: Benefits and adverse effects of anti-emetic glucocorticoids in cancer. Cancer Biol Ther. 2006, 5: 921-922.
Regazzi MB, Villani P, Maserati R, Seminari E, Pan A, LoCaputo F, Gambarana E, Fiocchi C: Clinical pharmacokinetics of nelfinavir combined with efavirenz and stavudine during rescue treatment of heavily pretreated HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother. 2000, 45: 343-347. 10.1093/jac/45.3.343
Crum-Cianflone NF, Hullsiek KH, Marconi V, Weintrob A, Ganesan A, Barthel RV, Fraser S, Roediger MP, Agan B, Wegner S: The impact of nelfinavir exposure on cancer development among a large cohort of HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009, 51: 305-309. 10.1097/QAI.0b013e3181aa13c7
Markowitz M, Conant M, Hurley A, Schluger R, Duran M, Peterkin J, Chapman S, Patick A, Hendricks A, Yuen GJ, Hoskins W, Clendeninn N, Ho DD: A preliminary evaluation of nelfinavir mesylate, an inhibitor of human immunodeficiency virus (HIV)-1 protease, to treat HIV infection. J Infect Dis. 1998, 177: 1533-1540. 10.1086/515312
Bardsley-Elliot A, Plosker GL: Nelfinavir: an update on its use in HIV infection. Drugs. 2000, 59: 581-620. 10.2165/00003495-200059030-00014
Bartlett JA, Fath MJ, Demasi R, Hermes A, Quinn J, Mondou E, Rousseau F: An updated systematic overview of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-infected adults. AIDS. 2006, 20: 2051-2064. 10.1097/01.aids.0000247578.08449.ff