Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự tương đồng của cực điện: Một phương pháp hữu ích trong thiết kế thuốc? Một nghiên cứu về các chất ức chế phosphodiesterase III
Tóm tắt
Các ligand liên kết với một vị trí liên kết protein cụ thể thường được kỳ vọng có môi trường điện tĩnh tương tự để bổ sung cho vị trí liên kết. Một phương pháp để đánh giá sự tương đồng điện tĩnh phân tử là xem xét sự chồng chéo có thể của các cực đại và cực tiểu trong tiềm năng điện tĩnh bên ngoài phân tử, và từ đó xác định các khu vực nơi mà các tương tác điện tĩnh mạnh, bao gồm cả liên kết hydro, với các dư lượng của vị trí liên kết có thể xảy ra. Cách tiếp cận này được xác thực bằng các tính toán chính xác về tiềm năng điện tĩnh, được suy ra từ phân tích multipole phân bố của mật độ điện tích ab initio của phân tử, để các ảnh hưởng của cặp đơn và mật độ electron π được đưa vào chính xác. Chúng tôi đã áp dụng phương pháp này cho cơ chất adenosine-3′,5′-cyclic monophosphate (cAMP) của phosphodiesterase (PDE) III và một loạt các chất ức chế PDE III không đặc hiệu và đặc hiệu. Mặc dù có sự biến đổi cấu trúc giữa cAMP và các chất ức chế, nhưng có thể kết hợp ba hoặc bốn cực để tạo ra các hướng tương đối mà các chất ức chế đủ tương đồng về steric và điện tĩnh với cơ chất tự nhiên nhằm giải thích cho độ ái lực của chúng đối với PDE III. Việc kết hợp các cực này rõ ràng hơn khi sử dụng các mô hình điện tĩnh chính xác so với khi phương pháp này được áp dụng lần đầu vào những năm trước, sử dụng các mô hình điện tích điểm bán thực nghiệm. Những kết quả này củng cố giả thuyết về sự tương đồng điện tĩnh và tạo sức nặng cho kỹ thuật kết hợp cực như một công cụ hữu ích trong thiết kế thuốc.
Từ khóa
#Ligand #vị trí liên kết protein #môi trường điện tĩnh #cực đại #cực tiểu #tiềm năng điện tĩnh #phosphodiesterase #chất ức chế #thiết kế thuốc.Tài liệu tham khảo
Weinstein, H., Osman, R., Topiol, S. and Green, A.P., Ann. New York Acad. Sci., 367 (1981) 434.
Weinstein, H., Osman, R., Green, J.P. and Topiol, S., In Politzer, P. and Truhlar, D.G. (Eds.) Chemical Applications of Atomic and Molecular Electrostatic Potentials, Plenum Press, New York, NY, 1981, pp. 309–334.
Carbo, R., Leyda, L. and Arnau, M., Int. J. Quantum Chem., 17 (1980) 1185.
Hodgkin, E.E. and Richards, W.G., Int. J. Quantum Chem., Quantum Biol. Symp., 14 (1987) 105.
van der Wenden, E.M., Price, S.L., Apaya, R.P., IJzerman, A.P. and Soudijn, W., J. Comput.-Aided Mol. Design, 9 (1995) 44.
Sanz, F., Manaut, F., Rodríguez, J., Lozoya, E. and López-de-Briñas, E., J. Comput.-Aided Mol. Design, 7 (1993) 337.
Davis, A., Warrington, B.H. and Vinter, J.G., J. Comput.-Aided Mol. Design, 1 (1987) 97.
Stone, A.J. and Alderton, M., Mol. Phys., 56 (1985) 1047.
Buckingham, A.D. and Fowler, P.W., Can. J. Chem., 63 (1985) 2018.
Kato, Y., Inoue, A., Yamada, M., Tomioka, N. and Itai, A., J. Comput.-Aided Mol. Design, 6 (1992) 475.
Moos, W.H., Humblet, C.C., Sircar, I., Rithner, C., Weishaar, R.E., Bristol, J.A. and McPhail, A.T., J. Med. Chem., 30 (1987) 1963.
MacroModel, Version 3.1, Columbia University, New York, NY, 1990.
Weiner, S.J., Kollman, P.A., Nguyen, D.T. and Case, D.A., J. Comput. Chem., 7 (1986) 230.
Bristol, J.A., Sircar, I., Moos, W.H., Evans, D.B. and Weishaar, R.E., J. Med. Chem. 27 (1984) 1099.
Prout, K., Bannister, C., Burns, K., Chen, M., Warrington, B.H. and Vinter, J.G., Acta Crystallogr., B50 (1994) 71.
Robertson, D.W., Beedle, E.E., Swartzendruber, J.K., Jones, N.D., Elzey, T.K., Kauffmann, R.F., Wilson, H. and Hayes, J.S., J. Med. Chem.,29 (1986) 635.
CADPAC5: The Cambridge Analytical Derivatives Package, Issue 5.0, 1992, a suite of quantum chemistry programs developed by R.D. Amos with contributions from I.L. Alberts, J.S. Andrews, S.M. Colwell, N.C. Handy, D. Jayatilaka, P.J. Knowles, R. Kobayashi, N. Koga, K.E. Laidig, P.E. Malsen, C.W. Murray, J.E. Rice, J. Sanz, D. Simandiras, A.J. Stone and M.-D. Su.
Binkley, J.S., Pople, J.A. and Hehre, W.J., J. Am. Chem. Soc., 102 (1980) 939.
Price, S.L., Andrews, J.S., Murray, C.W. and Amos, R.D., J. Am. Chem. Soc., 114 (1992) 8268.
Stone, A.J., Chem. Phys. Lett., 83 (1981) 233.
Price, S.L. and Stone, A.J., J. Chem. Phys., 86 (1987) 2859.
Stone, A.J., ORIENT, Version 2, a program for calculating the electrostatic interactions between molecules, University of Cambridge, Cambridge, 1990.
Venuti, M.C., Stephenson, R.A., Alvarez, R., Bruno, J.J. and Strosberg, A.M., J. Med. Chem., 31 (1988) 2136.
Peet, N.P., Lentz, N.L., Meng, E.C., Dudley, M.W., Ogden, A.M.L., Demeter, D.A., Weintraub, H.J.R. and Bey, P., J. Med. Chem., 33 (1990) 3127.
Price, S.L. and Stone, A.J., J. Chem. Soc., Faraday Trans., 88 (1992) 1755.
Vinter, J.G., J. Comput.-Aided Mol. Design, 8 (1994) 653.