Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tác động của việc kết hợp các chất ức chế aromatase với các chất kháng estrogen lên sự phát triển khối u trong mô hình chuột nude cho bệnh ung thư vú
Tóm tắt
Chúng tôi đã thiết lập một mô hình cho ung thư vú phụ thuộc hormone ở phụ nữ mãn kinh trên chuột nude, có khả năng phản ứng với cả các chất chống estrogen và các chất ức chế aromatase. Trong mô hình này, các tế bào carcinoma vú người MCF-7 được chuyển gen aromatase (MCF-7CA) tổng hợp đủ estrogen để hình thành khối u trong chuột nude đã cắt bỏ buồng trứng. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi sử dụng mô hình aromatase trong khối u này để điều tra tác động lên sự phát triển khối u của các chất ức chế aromatase không steroid mới là letrozole (CGS 20,267) và anastrozole (ZD 1033) cùng các chất kháng estrogen tamoxifen (ICI 47,474) và faslodex (ICI 182,780). Hơn nữa, chúng tôi đã xác định xem việc ức chế tổng hợp estrogen cùng với việc ức chế tác động của estrogen có hiệu quả hơn trong việc kiểm soát sự phát triển khối u vú hay không. Kết quả của các nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng các chất ức chế aromatase anastrozole và letrozole, cũng như chất kháng estrogen tinh khiết mới faslodex, có tác dụng chống khối u mạnh mẽ trong mô hình chuột. Trong việc điều trị chuột bị khối u vú, letrozole hiệu quả hơn trong việc ức chế sự phát triển khối u so với anastrozole. Đây là kết quả đồng nhất với các giá trị Ki của các chất ức chế này đối với aromatase nhau thai và các giá trị IC50 trong nuôi cấy tế bào (MCF-7CA), cho thấy sức mạnh vượt trội của letrozole như một chất ức chế aromatase. Letrozole cũng có tác dụng chống khối u mạnh mẽ hơn so với tamoxifen và faslodex. Tác dụng chống khối u của letrozole là đáng kể, làm cho việc phát hiện bất kỳ tác động bổ sung nào lên các khối u khi letrozole được kết hợp với các chất kháng estrogen trở nên khó khăn. Tuy nhiên, sự điều trị kết hợp anastrozole + tamoxifen và anastrozole + faslodex cũng không tăng hiệu quả so với sử dụng riêng các chất ức chế aromatase. Ngoài ra, việc kết hợp hai chất kháng estrogen không ức chế sự phát triển khối u hiệu quả hơn so với faslodex một mình. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng việc điều trị bằng sự kết hợp của các chất ức chế aromatase với bất kỳ tamoxifen hoặc faslodex không hiệu quả hơn trong việc ngăn chặn kích thích estrogen lên sự phát triển khối u so với các chất ức chế aromatase riêng lẻ.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Hemsell DL, Grodin J, Brenner PF, Siiteri PK, MacDonald PC: Plasma precursors of estrogen II. Correlation of the extent of conversion of plasma androstenedione to estrone with age. J Clin Endocrinol Metab 38: 476–479, 1974
McGuire WL: An update on estrogen and progesterone receptors in prognosis for primary and advanced breast cancer. In: Iacobelli, et al. (ed.) Hormones in Cancer, Vol. 15, Raven Press, NewYork, 1980, pp. 337–344
Cole MP, Jones CTA, Todd IDH: A new antiestrogen agent in the late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI 46,474. Br J Cancer 25: 270–275, 1971
Early Breast Cancer Trials Collaborative Groups: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. 133 randomized trials involving 31,000 recurrence and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 339: 1–15, 1992
Killackey MA, Hakes TB, Pierce VK: Endometrial adenocarcinoma in breast cancer patients receiving antiestrogen. Cancer Treat Rep 69: 237–238, 1985
Wakeling AE, Bowler J: Steroidal pure antiestrogen. J Endocr 112: R7–R10, 1987
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J: A potent specific pure antiestrogen with clinical potential. Cancer Res. 51: 3867–3873, 1991
Schwarzel WC, Kruggel W, Brodie HJ: Studies on the mechanism of estrogen biosynthesis VII. The development of inhibitors of the enzyme system in human placenta. Endocrinology 92: 866–880, 1973
Brodie AMH, Schwarzel WC, Shaikh AA, Brodie HJ: The effect of an aromatase inhibitor, 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione, on estrogen-dependent process in production and breast cancer. Endocrinology 100: 1684–1695, 1977
Coombes RC, Goss P, Dowsett M, Gazet JC, Brodie AMH: 4-Hydroxyandro-stenedione treatment of postmenopausal patients with advanced breast cancer. Lancet 2: 1237–1239, 1984
Goss PE, Coombes RL, Powles TJ, Dowsett M, Brodie AMH: Treatment of advanced postmenopausal breast cancer with aromatase inhibitor, 4-hydroxyandrostene-dione-Phase 2 report. Cancer Res 46: 4823–4826, 1986
Brodie AMH, Njar VCO: Aromatase inhibitors and breast cancer. Seminars in Oncology 23: 10–20, 1996
Bhatnagar AS, Batzl CH, Hausler A, et al: Endocrine and antitumor effects of nonsteroidal aromatase inhibitors. In: Motta M, Serio M (eds.) Hormones and Antihormones in Endocrine Dependent Pathology: Basic and Clinical Aspects. New York, Elsevier, 1994, pp. 297–302, International Congress Series 1064
Plourde PV, Dyroff M, Dukes M: Arimidex: A potent and selective fourth-generation aromatase inhibitor. Breast Cancer Res Treat, 30: 103–111, 1994
Buzdar A, Jonat W, Howell A, Yin H, Lee D: Significant improved survival with arimidex (anastrozole) versus megestrol acetate in postmenopausal advanced breast cancer: updated results of two randomized trials. Proceedings of ASCO., 16: 156a, 1997
Jonat W, Howell A, Blomqvist C et al: A randomized trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrozole ('Arimidex') with megasterol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 32A: 404–412, 1996
Trunet PF, Chaudri HA, Normberger U et al: Clinical use of letrozole in post-menopausal patients with advanced breast cancer (ABC). CIBA Symposium-‘Aromatase Inhibitors.’ Presented at German Cancer Congress, Berlin, Germany, February 22, 1996
Marty M, Gershanovich M, Campos B, Romieu G, Lurie H, Bonaventura T, Jeffery M, Buzzi F, Ludwig H, Bodrigi I, Reichardt P, O'Higgins N, Chaudri HA, Friederich P, Biachoff MA: Letrozole, a new potent, selective aromatase inhibitor (AI) superior to aminoglutethimide (AG) in postmenopausal women with advanced breast cancer (ABC) previously treated with antiestrogen. Proceedings of ASCO., 16: 156a, 1997
Yue W, Zhou DJ, Chen S, Brodie AMH: A new nude mouse model for postmenopausal breast cancer using MCF-7 cells transfected with the human aromatase gene. Cancer Res 54: 5092–5095, 1994
Yue W, Wang J, Savinov A, Brodie A: Effect of aromatase inhibitors on growth of mammary tumors in a nude mouse model. Cancer Res 55: 3073–3077, 1995
Brodie A, Lu Q, Nakamura J. Aromatase in the normal breast and breast cancer. J Steroid Biochem Molec Biol 61: 281–286, 1997
Lu Q, Nakamura J, Savinov A, Yue W, Weisz J, Dabbs DJ, Wolz G, Brodie A: Expression of aromatase protein and mRNA in tumor epithelial cells and evidence of functional significance of locally produced estrogen in human breast cancer. Endocrinology 137: 3061–3068, 1996
Miller WR, Forrest APM: Oestradiol synthesis by a human breast carcinoma. Lancet 2: 866–868, 1974
Lipton A, Santner SJ, Santen RJ, Harvey HA, Peil PD, White-Hershey D, Bartholomew MJ, Antle CE: Aromatase activity in primary and metastatic human breast cancer. Cancer 59: 779–782, 1987
Demers LM: Effects of fadrozole (CGS 16949A) and letrozole (CGS 20,267) on the inhibition of aromatase activity in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 30: 95–102, 1994
Yue W, Wang J, Hamilton CJ, Demers LM, Santen RJ: In situ aromatization enhances breast tumor estradiol levels and cellular proliferation. Cancer Res 58: 927–932, 1998
Lu Q, Wang J, Lui Y, Long B, Brodie A: The effects of aromatase inhibitors and antiestrogens in the nude mouse model. Breast Cancer Res Treat 50: 63–71, 1998
Osborne CK, Coronado-Heinsohn EB, Hilsenbeck SG, Mc-Cue BL, Wakeling AE, McClelland RA, Manning DL, Nicholson RI: Comparison of the effects of a pure steroidal antiestrogen with those of tamoxifen in a model of human breast cancer. J Natl Cancer Inst 87: 746–750, 1995
Fawell SE, White R, Hoare S, Sydenham M, Page M, Parker, MG: Inhibition of estrogen receptor-DNA binding by the pure antiestrogen ICI 164,384 appears to be mediated by impaired receptor dimerization. Proc Natl Acad Sci USA 87: 6833, 1990