Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Hướng đến điểm yếu về chuyển hóa của các tế bào bạch cầu dòng tủy cấp tính bằng sự kết hợp venetoclax và 8-chloro-adenosine
Tóm tắt
Sự ức chế BCL-2 thông qua venetoclax (VEN) nhắm vào các tế bào bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) và các tế bào gốc bạch cầu (LSCs). Mặc dù các phác đồ có VEN mang lại tỷ lệ đáp ứng lâm sàng từ 60–70%, phần lớn bệnh nhân không thể tránh khỏi sự tái phát bệnh, có thể là do sự tồn tại của các LSC kháng thuốc. Chúng tôi đã báo cáo trước đây về hoạt động tiền lâm sàng của chất tương tự ribonucleoside 8-chloro-adenosine (8-Cl-Ado) đối với các tế bào blast AML và LSCs. Hơn nữa, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I đang tiến hành của chúng tôi về 8-Cl-Ado ở bệnh nhân AML kháng trị/tái phát cho thấy lợi ích lâm sàng đầy hứa hẹn. Đặc biệt, LSCs phụ thuộc một cách độc nhất vào quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS) được kích thích bởi các axit amin và/hoặc oxy hóa axit béo (FAO) để tồn tại. VEN ức chế OXPHOS ở LSC, điều này có thể dẫn đến việc chúng sẽ trốn thoát khỏi hoạt động chống bạch cầu của loại thuốc này. FAO được kích hoạt ở LSCs từ bệnh nhân có bệnh AML tái phát.
Sử dụng các dòng tế bào AML và các tế bào blast giàu LSC từ bệnh nhân AML trước điều trị, chúng tôi đã đánh giá tác dụng của 8-Cl-Ado, VEN và sự kết hợp 8-Cl-Ado/VEN trên chuyển hóa axit béo, quá trình glycolysis và OXPHOS bằng cách sử dụng kỹ thuật đếm tinh thể lỏng, máy phân tích Seahorse XF và phân tích sự phong phú của tập hợp gen (GSEA). Phương pháp Western blotting được sử dụng để xác nhận kết quả từ GSEA. HPLC được sử dụng để đo đạc sự tích tụ nội bào của 8-Cl-ATP, chất chuyển hóa gây độc tế bào của 8-Cl-Ado. Để định lượng sự hợp tác giữa các loại thuốc, chúng tôi đã tạo ra biểu đồ chỉ số kết hợp sử dụng phần mềm CompuSyn. Thử nghiệm sống sót Kaplan–Meier log-rank được sử dụng để so sánh các phân phối sống sót của các nhóm điều trị khác nhau trong mô hình chuột xenograft của AML. Chúng tôi báo cáo rằng VEN và 8-Cl-Ado đã ức chế sự phát triển in vitro của các tế bào AML một cách hợp tác. Hơn nữa, những con chuột vô bạch cầu được ghép với tế bào AML MV4-11-Luc và được điều trị bằng sự kết hợp VEN cộng với 8-Cl-Ado có thời gian sống lâu hơn đáng kể so với những con chuột được điều trị bằng từng loại thuốc riêng lẻ (p ≤ 0.006). Chúng tôi cho thấy rằng 8-Cl-Ado trong quần thể giàu LSC đã ức chế FAO bằng cách giảm biểu hiện gen của các protein liên quan đến con đường này và ức chế đáng kể tỷ lệ tiêu thụ oxy (OCR), một chỉ số của OXPHOS. Bằng cách kết hợp 8-Cl-Ado với VEN, chúng tôi nhận thấy sự ức chế hoàn toàn của OCR, cho thấy sự kết hợp này hợp tác trong việc nhắm mục tiêu vào OXPHOS và cân bằng chuyển hóa của các tế bào AML. Tổng thể kết quả cho thấy 8-Cl-Ado tăng cường hoạt động chống bạch cầu của VEN và sự kết hợp này đại diện cho một liệu trình điều trị tiềm năng trong điều trị AML.
Từ khóa
#BCL-2 #venetoclax #8-chloro-adenosine #bạch cầu dòng tủy cấp tính #tế bào gốc bạch cầu #OXPHOS #FAO #điều trị kháng trịTài liệu tham khảo
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7–33.
Krauss AC, Gao X, Li L, Manning ML, Patel P, Fu W, Janoria KG, Gieser G, Bateman DA, Przepiorka D, et al. FDA Approval Summary: (Daunorubicin and Cytarabine) liposome for injection for the treatment of adults with high-risk acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2019;25(9):2685–90.
Norsworthy KJ, Ko CW, Lee JE, Liu J, John CS, Przepiorka D, Farrell AT, Pazdur R. FDA Approval Summary: mylotarg for treatment of patients with relapsed or refractory CD33-positive acute myeloid leukemia. Oncologist. 2018;23(9):1103–8.
Bohl SR, Bullinger L, Rucker FG. New targeted agents in acute myeloid leukemia: new hope on the rise. Int J Mol Sci. 2019;20(8):1983.
DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, Jonas BA, Arellano M, Becker PS, Frankfurt O, Konopleva M, Wei AH, Kantarjian HM, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133(1):7–17.
Pollyea DA, Amaya M, Strati P, Konopleva MY. Venetoclax for AML: changing the treatment paradigm. Blood Adv. 2019;3(24):4326–35.
DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH, Konopleva M, Dohner H, Letai A, Fenaux P, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617–29.
Felipe Rico J, Hassane DC, Guzman ML. Acute myelogenous leukemia stem cells: from Bench to Bedside. Cancer Lett. 2013;338(1):4–9.
Gilliland DG, Jordan CT, Felix CA. The molecular basis of leukemia. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2004;2004:80–97.
Lagadinou ED, Sach A, Callahan K, Rossi RM, Neering SJ, Minhajuddin M, Ashton JM, Pei S, Grose V, O’Dwyer KM, et al. BCL-2 inhibition targets oxidative phosphorylation and selectively eradicates quiescent human leukemia stem cells. Cell Stem Cell. 2013;12(3):329–41.
Jones CL, Stevens BM, D’Alessandro A, Reisz JA, Culp-Hill R, Nemkov T, Pei S, Khan N, Adane B, Ye H, et al. Inhibition of amino acid metabolism selectively targets human leukemia stem cells. Cancer Cell. 2018;34(5):724–40.
Chapuis N, Poulain L, Birsen R, Tamburini J, Bouscary D. Rationale for targeting deregulated metabolic pathways as a therapeutic strategy in acute myeloid leukemia. Front Oncol. 2019;9:405.
Gandhi V, Ayres M, Halgren RG, Krett NL, Newman RA, Rosen ST. 8-chloro-cAMP and 8-chloro-adenosine act by the same mechanism in multiple myeloma cells. Can Res. 2001;61(14):5474–9.
Stellrecht CM, Rodriguez CO Jr, Ayres M, Gandhi V. RNA-directed actions of 8-chloro-adenosine in multiple myeloma cells. Can Res. 2003;63(22):7968–74.
Stellrecht CM, Ayres M, Arya R, Gandhi V. A unique RNA-directed nucleoside analog is cytotoxic to breast cancer cells and depletes cyclin E levels. Breast Cancer Res Treat. 2010;121(2):355–64.
Balakrishnan K, Stellrecht CM, Genini D, Ayres M, Wierda WG, Keating MJ, Leoni LM, Gandhi V. Cell death of bioenergetically compromised and transcriptionally challenged CLL lymphocytes by chlorinated ATP. Blood. 2005;105(11):4455–62.
Dennison JB, Balakrishnan K, Gandhi V. Preclinical activity of 8-chloroadenosine with mantle cell lymphoma: roles of energy depletion and inhibition of DNA and RNA synthesis. Br J Haematol. 2009;147(3):297–307.
Chen LS, Nowak BJ, Ayres ML, Krett NL, Rosen ST, Zhang S, Gandhi V. Inhibition of ATP synthase by chlorinated adenosine analogue. Biochem Pharmacol. 2009;78(6):583–91.
Stellrecht CM, Vangapandu HV, Le XF, Mao W, Shentu S. ATP directed agent, 8-chloro-adenosine, induces AMP activated protein kinase activity, leading to autophagic cell death in breast cancer cells. J Hematol Oncol. 2014;7:23.
Kearney AY, Fan YH, Giri U, Saigal B, Gandhi V, Heymach JV, Zurita AJ. 8-Chloroadenosine sensitivity in renal cell carcinoma is associated with AMPK activation and mTOR pathway inhibition. PLoS ONE. 2015;10(8):e0135962.
Dennison JB, Shanmugam M, Ayres ML, Qian J, Krett NL, Medeiros LJ, Neelapu SS, Rosen ST, Gandhi V. 8-Aminoadenosine inhibits Akt/mTOR and Erk signaling in mantle cell lymphoma. Blood. 2010;116(25):5622–30.
Buettner R, Nguyen LXT, Kumar B, Morales C, Liu C, Chen LS, Pemovska T, Synold TW, Palmer J, Thompson R, et al. 8-chloro-adenosine activity in FLT3-ITD acute myeloid leukemia. J Cell Physiol. 2019;234:16295–303.
Taylor CW, Yeoman LC. Inhibition of colon tumor cell growth by 8-chloro-cAMP is dependent upon its conversion to 8-chloro-adenosine. Anticancer Drugs. 1992;3(5):485–91.
Fang J, Shi Y, Zhang L. Antitumor activities of 8-chloroadenosine in vivo and in vitro. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 1995;17(1):5–8.
Buettner R, Morales C, Caserta E, Troadec E, Gunes EG, Viola D, Khalife J, Li H, Keats JJ, Christofferson A, et al. Leflunomide regulates c-Myc expression in myeloma cells through PIM targeting. Blood Adv. 2019;3(7):1027–32.
Wang J, Li Y. CD36 tango in cancer: signaling pathways and functions. Theranostics. 2019;9(17):4893–908.
Romero M, Sabate-Perez A, Francis VA, Castrillon-Rodriguez I, Diaz-Ramos A, Sanchez-Feutrie M, Duran X, Palacin M, Moreno-Navarrete JM, Gustafson B, et al. TP53INP2 regulates adiposity by activating beta-catenin through autophagy-dependent sequestration of GSK3beta. Nat Cell Biol. 2018;20(4):443–54.
Wang YJ, Bian Y, Luo J, Lu M, Xiong Y, Guo SY, Yin HY, Lin X, Li Q, Chang CCY, et al. Cholesterol and fatty acids regulate cysteine ubiquitylation of ACAT2 through competitive oxidation. Nat Cell Biol. 2017;19(7):808–19.
Ramos-Valdivia AC, van der Heijden R, Verpoorte R. Isopentenyl diphosphate isomerase: a core enzyme in isoprenoid biosynthesis. A review of its biochemistry and function. Nat Prod Rep. 1997;14(6):591–603.
DiNardo CD, Pratz KW, Letai A, Jonas BA, Wei AH, Thirman M, Arellano M, Frattini MG, Kantarjian H, Popovic R, et al. Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2018;19(2):216–28.
Nguyen LXT, Troadec E, Kalvala A, Kumar B, Hoang DH, Viola D, Zhang B, Nguyen DQ, Aldoss I, Ghoda L, et al. The Bcl-2 inhibitor venetoclax inhibits Nrf2 antioxidant pathway activation induced by hypomethylating agents in AML. J Cell Physiol. 2019;234(8):14040–9.