Nhắm mục tiêu vào động học ty thể bằng AZD5363 trong các quả cầu tế bào gốc xuất phát từ ung thư vú ba âm tính MDA-MB-231

Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und experimentelle Pathologie - 2023
Yingqiang Fu1, Wei Dong1, Yuting Xu1, Lin Li1, Yu Xin1, Yuheng Pang1, Liujia Chan2, Yuhan Deng1, Cheng Qian2
1Department of Breast Cancer Surgery, Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin Medical University, Haping RD NO, 150086, Harbin, Heilongjiang Province, People's Republic of China
2North China Translational Medicine Research Center of Harbin Medical University, Harbin Medical University, Harbin, 150086, Heilongjiang, China

Tóm tắt

Tóm tắtCác tế bào gốc ung thư vú (BCSCs) được cho là góp phần vào sự kháng thuốc hóa trị và tái phát của bệnh ung thư vú. Do đó, BCSCs đại diện cho một mục tiêu triển vọng trong việc phát triển các chiến lược điều trị ung thư vú mới. Động học ty thể trong BCSCs gần đây đã được nhấn mạnh như một phương pháp khả thi để nhắm đến BCSCs. Trong nghiên cứu này, một mô hình tế bào gốc ung thư vú được nuôi cấy ba chiều (3D) đã được xây dựng. Động học và chức năng của ty thể đã được phân tích bằng phương pháp phân tích dòng tế bào và kính hiển vi huỳnh quang. Chúng tôi đã chứng minh rằng mức protein của FIS 1 và Mitofusin 1 đã tăng lên đáng kể ở BCSCs. Hơn nữa, việc sử dụng Capivasertib (AZD5363) có thể ức chế biểu hiện Mitofusin 1 ở BCSCs. Việc sử dụng MitoTracker Orange và thí nghiệm nhuộm kép annexin V của chúng tôi cho thấy AZD5363 có thể gây ra quá trình apoptosis ở BCSCs. Độ nhạy của các quả cầu tế bào gốc với doxorubicin đã được điều tra bằng thử nghiệm CCK8, và kết quả của chúng tôi cho thấy AZD5363 có khả năng làm tăng độ nhạy lại cho BCSCs với Doxo. Phân tích dòng tế bào đã xác định rằng việc biểu hiện CD44 và CD133 do doxo gây ra ở BCSCs có thể bị ức chế bởi AZD5363. Kết hợp với AZD536, quá trình apoptosis do doxo gây ra ở BCSCs đã tăng lên một cách đáng kể. Tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi đã lần đầu tiên khám phá rằng AZD5363 có thể nhắm đến động học ty thể trong các quả cầu tế bào gốc được nuôi cấy 3D (BCSCs) bằng cách điều chỉnh Mitofusin.

Từ khóa

#ung thư vú #tế bào gốc ung thư vú #động học ty thể #AZD5363 #apoptosis

Tài liệu tham khảo

Bahmad HF, Cheaito K, Chalhoub RM, Hadadeh O, Monzer A, Ballout F et al (2018) Sphere-formation assay: three-dimensional in vitro culturing of prostate cancer stem/progenitor sphere-forming cells. Front Oncol 8347. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00347

Bozorgi A, Khazaei M, Khazaei MR (2015) New findings on breast cancer stem cells: a review. J Breast Cancer 18(4):303–312. https://doi.org/10.4048/jbc.2015.18.4.303

Burke PJ (2017) Mitochondria, bioenergetics and apoptosis in cancer. Trends Cancer 3(12):857–870. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2017.10.006

Butti R, Gunasekaran VP, Kumar T, Banerjee P, Kundu GC (2019) Breast cancer stem cells: biology and therapeutic implications. Int J Biochem Cell Biol 107:38–52. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2018.12.001

Chen H, Chan DC (2017) Mitochondrial dynamics in regulating the unique phenotypes of cancer and stem cells. Cell Metab 26(1):39–48. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.05.016

Cieśla M, Ngoc P, Cordero E, Martinez ÁS, Morsing M, Muthukumar S et al (2021) Oncogenic translation directs spliceosome dynamics revealing an integral role for SF3A3 in breast cancer. Mol Cell 81(7):1453–1468.e12. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.034

Civenni G, Carbone GM, Catapano CV (2019) Mitochondrial fission and stemness in prostate cancer. Aging (Albany NY) 11(19):8036–8038. https://doi.org/10.18632/aging.102339

Horbay R, Bilyy R (2016) Mitochondrial dynamics during cell cycling. Apoptosis 21(12):1327–1335. https://doi.org/10.1007/s10495-016-1295-5

Karabicici M, Alptekin S, Fırtına Karagonlar Z, Erdal E (2021) Doxorubicin-induced senescence promotes stemness and tumorigenicity in EpCAM-/CD133- nonstem cell population in hepatocellular carcinoma cell line, HuH-7. Mol Oncol 15(8):2185–2202. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12916

Kumar S, Ashraf R, C K, A. (2021) Mitochondrial dynamics regulators: implications for therapeutic intervention in cancer. Cell Biol Toxicol. https://doi.org/10.1007/s10565-021-09662-5

Naik PP, Panigrahi S, Parida R, Praharaj PP, Bhol CS, Patil S et al (2022) Metabostemness in cancer: linking metaboloepigenetics and mitophagy in remodeling cancer stem cells. Stem Cell Rev Rep 18(1):198–213. https://doi.org/10.1007/s12015-021-10216-9

Pei S, Minhajuddin M, Adane B, Khan N, Stevens BM, Mack SC et al (2018) AMPK/FIS1-mediated mitophagy is required for self-renewal of human AML stem cells. Cell Stem Cell 23(1):86–100.e6. https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.05.021

Pernas L, Scorrano L (2016) Mito-morphosis: mitochondrial fusion, fission, and cristae remodeling as key mediators of cellular function. Annu Rev Physiol 78:505–531. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021115-105011

Schilsky RL, Nass S, Le Beau MM, Benz EJ Jr (2020) Progress in cancer research, prevention, and care. N Engl J Med 383(10):897–900. https://doi.org/10.1056/NEJMp2007839

Sessions DT, Kashatus DF (2021) Mitochondrial dynamics in cancer stem cells. Cell Mol Life Sci 78(8):3803–3816. https://doi.org/10.1007/s00018-021-03773-2

Vyas S, Zaganjor E, Haigis MC (2016) Mitochondria and cancer. Cell 166(3):555–566. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.07.002

Wang N, Huang R, Yang K, He Y, Gao Y, Dong D (2022) Interfering with mitochondrial dynamics sensitizes glioblastoma multiforme to temozolomide chemotherapy. J Cell Mol Med 26(3):893–912. https://doi.org/10.1111/jcmm.17147

Weiner-Gorzel K, Murphy M (2021) Mitochondrial dynamics, a new therapeutic target for triple negative breast cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1875(2):188518. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188518

Yang F, Xu J, Tang L, Guan X (2017) Breast cancer stem cell: the roles and therapeutic implications. Cell Mol Life Sci 74(6):951–966. https://doi.org/10.1007/s00018-016-2334-7

Zhou TJ, Zhang SL, He CY, Zhuang QY, Han PY, Jiang SW et al (2017) Downregulation of mitochondrial cyclooxygenase-2 inhibits the stemness of nasopharyngeal carcinoma by decreasing the activity of dynamin-related protein 1. Theranostics 7(5):1389–1406. https://doi.org/10.7150/thno.17647

Zhu K, Liu X, Liu C, Xu Y, Fu Y, Dong W et al (2021) AKT inhibitor AZD5363 suppresses stemness and promotes anti-cancer activity of 3,3'-diindolylmethane in human breast cancer cells. Toxicol Appl Pharmacol 429:115700. https://doi.org/10.1016/j.taap.2021.115700

Thông tin
Thông tin xuất bản

Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und experimentelle Pathologie

Thông tin tác giả