Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Nhắm mục tiêu vào kinase liên quan đến ataxia telangiectasia-mutated và Rad3 (ATR) trong ung thư vú thiếu PTEN để điều trị cá nhân hóa
Tóm tắt
Phosphatase và tenin homolog (PTEN), một chất điều hòa tiêu cực của tín hiệu PI3K, có vai trò trong việc sửa chữa DNA. ATR là một cảm biến chính của tổn thương DNA và căng thẳng sao chép. Chúng tôi đã đánh giá liệu tín hiệu ATR có ý nghĩa lâm sàng và có thể được nhắm mục tiêu bởi tính độc hại tổng hợp trong ung thư vú ba âm tính (TNBC) thiếu PTEN hay không. Mức độ protein của PTEN, ATR và pCHK1Ser345 đã được đánh giá trong 1650 mẫu ung thư vú của người. Việc chặn ATR bằng VE-821 được nghiên cứu trên các dòng tế bào TNBC có PTEN (MDA-MB-231) và thiếu PTEN (BT-549, MDA-MB-468). Các nghiên cứu chức năng bao gồm phân tích biểu hiện sửa chữa DNA, xét nghiệm sự phát triển tế bào MTS, FACS (tiến trình chu kỳ tế bào và sự tích tụ γH2AX) và phân tích flow cytometry FITC-annexin V. PTEN hạt nhân thấp liên quan đến mức độ cao hơn, đa hình thái, phân hóa kém, chỉ số phân bào cao hơn, kích thước khối u lớn hơn, âm tính với ER và tỷ lệ sống ngắn hơn (p < 0.05). Trong các khối u có PTEN hạt nhân thấp, mức ATR cao và/hoặc mức pCHK1ser345 cao cũng liên quan đến mức độ cao hơn, kích thước khối u lớn hơn và tỷ lệ sống kém (tất cả p < 0.05). VE-821 có độc tính chọn lọc trên các tế bào TNBC thiếu PTEN và dẫn đến sự tích tụ các đứt gãy DNA mạch đôi, dừng chu kỳ tế bào và tăng apoptosis. Tín hiệu ATR ảnh hưởng tiêu cực đến sự sống sót trong các ung thư vú thiếu PTEN. Sự ức chế ATR gây ra cái chết tổng hợp trong các tế bào TNBC thiếu PTEN.
Từ khóa
#PTEN #ATR #ung thư vú ba âm tính #độc hại tổng hợp #sửa chữa DNATài liệu tham khảo
Abdel-Fatah TM et al (2015) Untangling the ATR-CHEK1 network for prognostication, prediction and therapeutic target validation in breast cancer. Mol Oncol 9:569–585. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2014.10.013
Abdel-Fatah TM et al (2014) DNA polymerase beta deficiency is linked to aggressive breast cancer: a comprehensive analysis of gene copy number, mRNA and protein expression in multiple cohorts. Mol Oncol 8:520–532. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2014.01.001
Albarakati N et al (2015) Targeting BRCA1-BER deficient breast cancer by ATM or DNA-PKcs blockade either alone or in combination with cisplatin for personalized therapy. Mol Oncol 9:204–217. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2014.08.001
Arora A et al (2015) Transcriptomic and protein expression analysis reveals clinicopathological significance of bloom syndrome helicase (BLM) in breast cancer. Mol Cancer Ther 14:1057–1065. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-14-0939
Bassi C et al (2013) Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science 341:395–399. https://doi.org/10.1126/science.1236188
Bose S et al (2002) Reduced expression of PTEN correlates with breast cancer progression. Hum Pathol 33:405–409
Chalhoub N, Baker SJ (2009) PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Annu Rev Pathol 4:127–150. https://doi.org/10.1146/annurev.pathol.4.110807.092311
Depowski PL et al (2001) Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer. Mod Pathol 14:672–676. https://doi.org/10.1038/modpathol.3880371
Fokas E et al (2014) Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics. Cancer Treat Rev 40:109–117. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2013.03.002
Karnitz LM, Zou L (2015) Molecular Pathways: targeting ATR in Cancer Therapy. Clin Cancer Res 21:4780–4785. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-0479
Kwok M et al (2016) ATR inhibition induces synthetic lethality and overcomes chemoresistance in TP53- or ATM-defective chronic lymphocytic leukemia cells. Blood 127:582–595. https://doi.org/10.1182/blood-2015-05-644872
McCabe N et al (2015) Mechanistic rationale to target PTEN-deficient tumor cells with inhibitors of the DNA damage response kinase ATM. Cancer Res 75:2159–2165. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-3502
McShane LM et al (2005) Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies (REMARK). J Natl Cancer Inst 97:1180–1184. https://doi.org/10.1093/jnci/dji237
Ming M, He YY (2012) PTEN in DNA damage repair. Cancer Lett 319:125–129. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2012.01.003
Mukherjee A, Karmakar P (2013) Attenuation of PTEN perturbs genomic stability via activation of Akt and down-regulation of Rad51 in human embryonic kidney cells. Mol Carcinog 52:611–618. https://doi.org/10.1002/mc.21903
Perren A et al (1999) Immunohistochemical evidence of loss of PTEN expression in primary ductal adenocarcinomas of the breast. Am J Pathol 155:1253–1260. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)65227-3
Phuah SY et al (2012) Triple-negative breast cancer and PTEN (phosphatase and tensin homologue) loss are predictors of BRCA1 germline mutations in women with early-onset and familial breast cancer, but not in women with isolated late-onset breast cancer. Breast Cancer Res 14:R142. https://doi.org/10.1186/bcr3347
Puc J et al (2005) Lack of PTEN sequesters CHK1 and initiates genetic instability. Cancer Cell 7:193–204. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2005.01.009
Saldivar JC et al (2017) The essential kinase ATR: ensuring faithful duplication of a challenging genome. Nat Rev Mol Cell Biol 18:622–636. https://doi.org/10.1038/nrm.2017.67
Smits VA et al (2010) Mechanisms of ATR-mediated checkpoint signalling. Front Biosci 15:840–853
Sultana R et al (2013) Targeting XRCC1 deficiency in breast cancer for personalized therapy. Cancer Res 73:1621–1634. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-2929
Worby CA, Dixon JE (2014) Pten. Annu Rev Biochem 83:641–669. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-082411-113907
Zhao Q et al (2017) Inhibition of Rad51 sensitizes breast cancer cells with wild-type PTEN to olaparib. Biomed Pharmacother 94:165–168. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.07.090