Yếu tố liên kết với thụ thể TNF 6 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn: Ý nghĩa lâm sàng và tiên lượng

Journal of Cancer Research and Clinical Oncology - Tập 138 - Trang 1853-1863 - 2012
Hui Liu1,2, Tiantuo Zhang1,2, Jin Ye3, Hongtao Li1,2, Jing Huang1,2, Xiaodong Li4, Benquan Wu1,2, Xubing Huang2,5, Jinghui Hou6
1Division of Pulmonary and Critical Care, Department of Internal Medicine, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou, China
2Institute of Respiratory Diseases of Sun Yat-sen University, Guangzhou, China
3Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China
4Department of Thoracic Surgery, Cancer Center, Sun Yat-sen University, Guangzhou, China
5Division of Pulmonary and Critical Care, Department of Internal Medicine, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China
6Department of Pathology, Cancer Center, Sun Yat-sen University, Guangzhou, China

Tóm tắt

Yếu tố liên kết với thụ thể TNF (TNF receptor-associated factor 6, TRAF6) là một điểm hội tụ trung tâm cho quá trình truyền tín hiệu bởi các siêu họ TNFR và IL-1R/TLR. Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu lâm sàng hồi cứu này tập trung vào sự biểu hiện TRAF6 có liên quan đến sống sót tổng thể và độ nhạy cảm với hóa trị trong một quần thể lớn bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển. Tổng cộng có 324 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn III và IV được tuyển chọn hồi cứu. Phương pháp nhuộm miễn dịch mô học đã được thực hiện để đánh giá sự biểu hiện của TRAF6, các protein liên quan đến apoptosis như Bcl-2, Bax, Fas, và FasL, cũng như mật độ của các tế bào lympho thâm nhập khối u CD8+ và FOXP3+ trong môi trường vi mô khối u. Tổng cộng có 193 khối u (chiếm 59.6%) được xác định có sự biểu hiện cao của TRAF6. Sự biểu hiện TRAF6 không có mối liên quan đáng kể với mô học và giai đoạn lâm sàng. Không tìm thấy mối tương quan rõ ràng giữa sự biểu hiện của TRAF6 với protein liên quan đến apoptosis và mật độ TILs. Tình trạng TRAF6 có tương quan ngược với phản ứng đối với hóa trị ở tổng thể bệnh nhân (tỷ lệ phản ứng lần lượt là 24.9 và 32.8% cho bệnh nhân có khối u TRAF6 cao và thấp, P = 0.039). Tuy nhiên, phân tích hồi quy logistic đa biến không thể xác định tình trạng TRAF6 là một yếu tố tiên đoán độc lập cho phản ứng với hóa trị trong toàn bộ nhóm bệnh nhân (95% CI: 0.91–3.32, P = 0.065). Tỷ lệ sống sót tổng thể không có mối liên quan đáng kể với sự biểu hiện của TRAF6 (P = 0.616). Kết quả của chúng tôi cung cấp cái nhìn mới về các đặc tính sinh học và ý nghĩa lâm sàng của TRAF6 trong NSCLC. TRAF6 là một mục tiêu hứa hẹn cho các chiến lược điều trị chống ung thư.

Từ khóa

#ung thư phổi không tế bào nhỏ #TRAF6 #hóa trị #sống sót tổng thể #các protein liên quan đến apoptosis

Tài liệu tham khảo

Bradley JR, Pober JS (2001) Tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs). Oncogene 20(44):6482–6491 Cejas PJ, Walsh MC, Pearce EL et al (2010) TRAF6 inhibits Th17 differentiation and TGF-beta-mediated suppression of IL-2. Blood 115(23):4750–4757. doi:10.1182/blood-2009-09-242768 Chiffoleau E, Kobayashi T, Walsh MC et al (2003) TNF receptor-associated factor 6 deficiency during hemopoiesis induces Th2-polarized inflammatory disease. J Immunol 171(11):5751–5759 Elmetwali T, Young LS, Palmer DH (2010) CD40 ligand-induced carcinoma cell death: a balance between activation of TNFR-associated factor (TRAF) 3-dependent death signals and suppression of TRAF6-dependent survival signals. J Immunol 184(2):1111–1120. doi:10.4049/jimmunol.0900528 Gangadharan C, Thoh M, Manna SK (2010) Late phase activation of nuclear transcription factor kappaB by doxorubicin is mediated by interleukin-8 and induction of apoptosis via FasL. Breast Cancer Res Treat 120(3):671–683. doi:10.1007/s10549-009-0493-z Gibbs A, Thunnissen F (2001) Histological typing of lung and pleural tumours: third edition. J Clin Pathol 54(7):498–499. doi:10.1136/jcp.54.7.498 He L, Wu X, Siegel R, Lipsky PE (2006) TRAF6 regulates cell fate decisions by inducing caspase 8-dependent apoptosis and the activation of NF-kappaB. J Biol Chem 281(16):11235–11249. doi:10.1074/jbc.M508779200 Hirata Y, Ohmae T, Shibata W et al (2006) MyD88 and TNF receptor-associated factor 6 are critical signal transducers in Helicobacter pylori-infected human epithelial cells. J Immunol 176(6):3796–3803 Jundi M, Nadiri A, Al-Zoobi L, Hassan GS, Mourad W (2012) CD40-mediated cell death requires TRAF6 recruitment. Immunobiology 217(3):375–383. doi:10.1016/j.imbio.2011.07.007 King CG, Kobayashi T, Cejas PJ et al (2006) TRAF6 is a T cell-intrinsic negative regulator required for the maintenance of immune homeostasis. Nat Med 12(9):1088–1092. doi:10.1038/nm1449 Kobayashi T, Walsh PT, Walsh MC et al (2003) TRAF6 is a critical factor for dendritic cell maturation and development. Immunity 19(3):353–363. doi:10.1016/S1074-7613(03)00230-9 Kobayashi T, Walsh MC, Choi Y (2004) The role of TRAF6 in signal transduction and the immune response. Microbes Infect 6(14):1333–1338. doi:10.1016/j.micinf.2004.09.001 Lee NK, Lee SY (2002) Modulation of life and death by the tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs). J Biochem Mol Biol 35(1):61–66 Li F, Sethi G (2010) Targeting transcription factor NF-kappaB to overcome chemoresistance and radioresistance in cancer therapy. Biochim Biophys Acta 1805(2):167–180. doi:10.1016/j.bbcan.2010.01.002 Liu H, Zhang T, Li X et al (2008) Predictive value of MMP-7 expression for response to chemotherapy and survival in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Sci 99:2185–2192. doi:10.1111/j.1349-7006.2008.00922.x Ma Y, Aymeric L, Locher C et al (2011a) Contribution of IL-17-producing gamma delta T cells to the efficacy of anticancer chemotherapy. J Exp Med 208(3):491–503. doi:10.1084/jem.20100269 Ma T, Wang N, Su Z et al (2011b) Characterization of apoptosis and proliferation in esophageal carcinoma EC109 cells following siRNA-induced down-regulation of TRAF6. Mol Cell Biochem 352(1–2):77–85. doi:10.1007/s11010-011-0741-5 Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A (1981) Reporting results of cancer treatment. Cancer 47(1):207–214 Paik JH, Jang JY, Jeon YK et al (2011) MicroRNA-146a downregulates NFκB activity via targeting TRAF6 and functions as a tumor suppressor having strong prognostic implications in NK/T cell lymphoma. Clin Cancer Res 17(14):4761–4771. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0494 Peng G, Wang HY, Peng W, Kiniwa Y, Seo KH, Wang RF (2007) Tumor-infiltrating gammadelta T cells suppress T and dendritic cell function via mechanisms controlled by a unique toll-like receptor signaling pathway. Immunity 27(2):334–348. doi:10.1016/j.immuni.2007.05.020 Rajandram R, Bennett NC, Morais C, Johnson DW, Gobe GC (2012) Renal cell carcinoma: resistance to therapy, role of apoptosis, and the prognostic and therapeutic target potential of TRAF proteins. Med Hypotheses 78(2):330–336. doi:10.1016/j.mehy.2011.11.014 Rowland SL, Tremblay MM, Ellison JM, Stunz LL, Bishop GA, Hostager BS (2007) A novel mechanism for TNFR-associated factor 6-dependent CD40 signaling. J Immunol 179(7):4645–4653 Santarpia M, Magri I, Sanchez-Ronco M et al (2011) mRNA expression levels and genetic status of genes involved in the EGFR and NF-κB pathways in metastatic non-small-cell lung cancer patients. J Transl Med 9:163. doi:10.1186/1479-5876-9-163 Shimo Y, Yanai H, Ohshima D et al (2011) TRAF6 directs commitment to regulatory T cells in thymocytes. Genes Cells 16(4):437–447. doi:10.1111/j.1365-2443.2011.01500.x Siervo-Sassi RR, Marrangoni AM, Feng X et al (2003) Physiological and molecular effects of Apo2L/TRAIL and cisplatin in ovarian carcinoma cell lines. Cancer Lett 190(1):61–72. doi:10.1016/S0304-3835(02)00579-7 Starczynowski DT, Lockwood WW, Deléhouzée S et al (2011) TRAF6 is an amplified oncogene bridging the RAS and NF-kB pathways in human lung cancer. J Clin Invest 121(10):4095–4105. doi:10.1172/JCI58818 Starska K, Forma E, Lewy-Trenda I et al (2009) The expression of SOCS1 and TLR4-NFkappaB pathway molecules in neoplastic cells as potential biomarker for the aggressive tumor phenotype in laryngeal carcinoma. Folia Histochem Cytobiol 47(3):401–410. doi:10.2478/v10042-009-0075-2 Trauzold A, Röder C, Sipos B et al (2005) CD95 and TRAF2 promote invasiveness of pancreatic cancer cells. FASEB J 19(6):620–622. doi:10.1096/fj.04-2984fje Zapata JM, Krajewska M, Krajewski S et al (2000) TNFR-associated factor family protein expression in normal tissues and lymphoid malignancies. J Immunol 165(9):5084–5096 Zapata JM, Lefebvre S, Reed JC (2007) Targeting TRAfs for therapeutic intervention. Adv Exp Med Biol 597:188–201. doi:10.1007/978-0-387-70630-6_15 Zheng M, Morgan-Lappe SE, Yang J et al (2008) Growth inhibition and radiosensitization of glioblastoma and lung cancer cells by small interfering RNA silencing of tumor necrosis factor receptor-associated factor 2. Cancer Res 68(18):7570–7578. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0632