Phân Tích Hệ Thống Về Biểu Hiện Yếu Tố Giàu AU Trong Ung Thư - Khám Phá Các Cụm Chức Năng Chung Được Điều Chỉnh Bởi Các Protein Gắn RNA Chính
Tóm tắt
Các khiếm khuyết trong kiểm soát sau phiên mã được trung gian bởi các yếu tố giàu AU (ARE) có thể dẫn đến một số quá trình bất thường liên quan đến sinh carcinogenesis. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tiến hành phân tích hệ thống về biểu hiện ARE-mRNA trên nhiều loại ung thư khác nhau. Đầu tiên, cơ sở dữ liệu ARE (ARED) đã được giao thoa với các cơ sở dữ liệu của The Cancer Genome Atlas và các nguồn khác. Một tập hợp lớn các ARE-mRNAs đã được đại diện vượt trội trong ung thư và, không giống như các non-ARE-mRNAs, tương quan với sự mất cân bằng ngược trong biểu hiện của các protein gắn RNA tristetraprolin (TTP, ZFP36) và HuR (ELAVL1). Các phân tích thống kê liên tiếp và phân cụm chức năng đã xác định một cụm 11 ARE-mRNAs được biểu hiện quá mức (CDC6, KIF11, PRC1, NEK2, NCAPG, CENPA, NUF2, KIF18A, CENPE, PBK, TOP2A) có mối tương quan tiêu cực với tỷ lệ mRNA TTP/HuR và có liên quan đến chu kỳ tế bào nguyên phân. Cụm này đã được tăng cường trong một số loại ung thư đặc. Thực nghiệm, chúng tôi đã chứng minh rằng cụm ARE-mRNA được tăng cường trong nhiều dòng tế bào ung thư vú khi so sánh với các tế bào ung thư vú không xâm lấn và tế bào vú bình thường. Phân tích RNA-IP cho thấy sự liên kết của ARE-mRNAs với TTP và HuR. Việc điều chỉnh thực nghiệm biểu hiện TTP hoặc HuR đã dẫn đến những thay đổi trong các ARE-mRNAs liên quan đến nguyên phân. Các thử nghiệm báo cáo sau phiên mã đã xác nhận chức năng của các ARE. Hơn nữa, TTP làm tăng sự ngưng trệ chu kỳ tế bào nguyên phân như được chứng minh qua phân tích dòng tế bào và phosphoryl hóa histone H3. Chúng tôi thấy rằng khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư vú kém có sự liên quan đáng kể với tỷ lệ mRNA TTP/HuR thấp và tương quan với mức độ cao của dấu hiệu ARE-mRNA nguyên phân. Những kết quả này đã mở rộng đáng kể vai trò của ARE và các protein gắn kết của nó trong ung thư, cho thấy TTP kích thích một con đường chống nguyên phân mà bị suy giảm trong ung thư. Cancer Res; 76(14); 4068–80. ©2016 AACR.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Khabar, 2014, Post-transcriptional control of cytokine gene expression in health and disease, J Interferon Cytokine Res, 34, 215, 10.1089/jir.2013.0151
Halees, 2008, ARED Organism: expansion of ARED reveals AU-rich element cluster variations between human and mouse, Nucleic Acids Res, 36, D137, 10.1093/nar/gkm959
Bakheet, 2001, ARED: human AU-rich element-containing mRNA database reveals an unexpectedly diverse functional reportiore of encoded proteins, Nucleic Acids Res, 29, 246, 10.1093/nar/29.1.246
Al-Souhibani, 2010, The RNA-binding zinc-finger protein tristetraprolin regulates AU-rich mRNAs involved in breast cancer-related processes, Oncogene, 29, 4205, 10.1038/onc.2010.168
Al-Souhibani, 2014, Posttranscriptional control of the chemokine receptor CXCR4 expression in cancer cells, Carcinogenesis, 35, 1983, 10.1093/carcin/bgu080
Essafi-Benkhadir, 2007, Tristetraprolin inhibits Ras-dependent tumor vascularization by inducing vascular endothelial growth factor mRNA degradation, Mol Biol Cell, 18, 4648, 10.1091/mbc.e07-06-0570
Devaney, 2009, Differences in fat and muscle mass associated with a functional human polymorphism in a post-transcriptional BMP2 gene regulatory element, J Cell Biochem, 107, 1073, 10.1002/jcb.22209
Balmer, 2001, Identification of a novel AU-Rich element in the 3′ untranslated region of epidermal growth factor receptor mRNA that is the target for regulated RNA-binding proteins, Mol Cell Biol, 21, 2070, 10.1128/MCB.21.6.2070-2084.2001
Young, 2010, Posttranscriptional regulation of cyclooxygenase 2 expression in colorectal cancer, Curr Colorectal Cancer Rep, 6, 60, 10.1007/s11888-010-0044-3
Hitti, 2006, Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 regulates tumor necrosis factor mRNA stability and translation mainly by altering tristetraprolin expression, stability, and binding to adenine/uridine-rich element, Mol Cell Biol, 26, 2399, 10.1128/MCB.26.6.2399-2407.2006
Tiedje, 2012, The p38/MK2-driven exchange between tristetraprolin and HuR regulates AU-rich element-dependent translation, PLoS Genet, 8, e1002977, 10.1371/journal.pgen.1002977
Kratochvill, 2011, Tristetraprolin-driven regulatory circuit controls quality and timing of mRNA decay in inflammation, Mol Syst Biol, 7, 560, 10.1038/msb.2011.93
Sanduja, 2012, The role of tristetraprolin in cancer and inflammation, Front Biosci, 17, 174, 10.2741/3920
Abdelmohsen, 2010, Posttranscriptional regulation of cancer traits by HuR, Wiley Interdiscip Rev RNA, 1, 214, 10.1002/wrna.4
Eberhardt, 2012, Regulation of the mRNA-binding protein HuR by posttranslational modification: spotlight on phosphorylation, Curr Protein Pept Sci, 13, 380, 10.2174/138920312801619439
Brook, 2006, Posttranslational regulation of tristetraprolin subcellular localization and protein stability by p38 mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinase pathways, Mol Cell Biol, 26, 2408, 10.1128/MCB.26.6.2408-2418.2006
Tchen, 2004, The stability of tristetraprolin mRNA is regulated by mitogen-activated protein kinase p38 and by tristetraprolin itself, J Biol Chem, 279, 32393, 10.1074/jbc.M402059200
Al-Ahmadi, 2009, Alternative polyadenylation variants of the RNA binding protein, HuR: abundance, role of AU-rich elements and auto-Regulation, Nucleic Acids Res, 37, 3612, 10.1093/nar/gkp223
Dai, 2012, RNA-binding protein HuR autoregulates its expression by promoting alternative polyadenylation site usage, Nucleic Acids Res, 40, 787, 10.1093/nar/gkr783
Mansfield, 2012, Neuron-specific ELAV/Hu proteins suppress HuR mRNA during neuronal differentiation by alternative polyadenylation, Nucleic Acids Res, 40, 2734, 10.1093/nar/gkr1114
Al-Ahmadi, 2013, miR-29a inhibition normalizes HuR over-expression and aberrant AU-rich mRNA stability in invasive cancer, J Pathol, 230, 28, 10.1002/path.4178
Gebeshuber, 2009, miR-29a suppresses tristetraprolin, which is a regulator of epithelial polarity and metastasis, EMBO Rep, 10, 400, 10.1038/embor.2009.9
Curtis, 2012, The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups, Nature, 486, 346, 10.1038/nature10983
Al-Ahmadi, 2009, RNase L downmodulation of the RNA-binding protein, HuR, and cellular growth, Oncogene, 28, 1782, 10.1038/onc.2009.16
Hitti, 2010, A versatile ribosomal protein promoter-based reporter system for selective assessment of RNA stability and post-transcriptional control, RNA, 16, 1245, 10.1261/rna.2026310
Al-Saif, 2012, UU/UA dinucleotide frequency reduction in coding regions results in increased mRNA stability and protein expression, Mol Ther, 20, 954, 10.1038/mt.2012.29
al-Haj, 2009, Cloning-free regulated monitoring of reporter and gene expression, BMC Mol Biol, 10, 20, 10.1186/1471-2199-10-20
Griseri, 2011, A synonymous polymorphism of the Tristetraprolin (TTP) gene, an AU-rich mRNA-binding protein, affects translation efficiency and response to Herceptin treatment in breast cancer patients, Hum Mol Genet, 20, 4556, 10.1093/hmg/ddr390
Gyorffy, 2010, An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1,809 patients, Breast Cancer Res Treat, 123, 725, 10.1007/s10549-009-0674-9
Mihaly, 2013, A meta-analysis of gene expression-based biomarkers predicting outcome after tamoxifen treatment in breast cancer, Breast Cancer Res Treat, 140, 219, 10.1007/s10549-013-2622-y
Nigg, 2001, Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints, Nat Rev Mol Cell Biol, 2, 21, 10.1038/35048096
Lee, 2014, Tristetraprolin regulates prostate cancer cell growth through suppression of E2F1, J Microbiol Biotechnol, 24, 287, 10.4014/jmb.1309.09070
Marderosian, 2006, Tristetraprolin regulates Cyclin D1 and c-Myc mRNA stability in response to rapamycin in an Akt-dependent manner via p38 MAPK signaling, Oncogene, 25, 6277, 10.1038/sj.onc.1209645
Milke, 2013, Depletion of tristetraprolin in breast cancer cells increases interleukin-16 expression and promotes tumor infiltration with monocytes/macrophages, Carcinogenesis, 34, 850, 10.1093/carcin/bgs387
Kim, 2012, Ectopic over-expression of tristetraprolin in human cancer cells promotes biogenesis of let-7 by down-regulation of Lin28, Nucleic Acids Res, 40, 3856, 10.1093/nar/gkr1302
Nabors, 2001, HuR, a RNA stability factor, is expressed in malignant brain tumors and binds to adenine- and uridine-rich elements within the 3′ untranslated regions of cytokine and angiogenic factor mRNAs, Cancer Res, 61, 2154
Niesporek, 2008, Expression of the ELAV-like protein HuR in human prostate carcinoma is an indicator of disease relapse and linked to COX-2 expression, Int J Oncol, 32, 341
Wang, 2009, The expression of RNA-binding protein HuR in non-small cell lung cancer correlates with vascular endothelial growth factor-C expression and lymph node metastasis, Oncology, 76, 420, 10.1159/000216837
Yi, 2009, HuR expression in the nucleus correlates with high histological grade and poor disease-free survival in ovarian cancer, Aust N Z J Obstet Gynaecol, 49, 93, 10.1111/j.1479-828X.2008.00937.x
Yuan, 2010, HuR, a key post-transcriptional regulator, and its implication in progression of breast cancer, Histol Histopathol, 25, 1331
Mazan-Mamczarz, 2008, Post-transcriptional gene regulation by HuR promotes a more tumorigenic phenotype, Oncogene, 27, 6151, 10.1038/onc.2008.215
Mukherjee, 2011, Integrative regulatory mapping indicates that the RNA-binding protein HuR couples pre-mRNA processing and mRNA stability, Mol Cell, 43, 327, 10.1016/j.molcel.2011.06.007
Zhu, 2007, Hu proteins regulate polyadenylation by blocking sites containing U-rich sequences, J Biol Chem, 282, 2203, 10.1074/jbc.M609349200
Tiedje, 2014, The role of mammalian MAPK signaling in regulation of cytokine mRNA stability and translation, J Interferon Cytokine Res, 34, 220, 10.1089/jir.2013.0146
Dai, 2015, A post-transcriptional mechanism pacing expression of neural genes with precursor cell differentiation status, Nat Commun, 6, 7576, 10.1038/ncomms8576
Suswam, 2008, Tristetraprolin down-regulates interleukin-8 and vascular endothelial growth factor in malignant glioma cells, Cancer Res, 68, 674, 10.1158/0008-5472.CAN-07-2751
Griseri, 2014, Control of pro-angiogenic cytokine mRNA half-life in cancer: the role of AU-rich elements and associated proteins, J Interferon Cytokine Res, 34, 242, 10.1089/jir.2013.0140
Van Tubergen, 2013, Inactivation or loss of TTP promotes invasion in head and neck cancer via transcript stabilization and secretion of MMP9, MMP2, and IL-6, Clin Cancer Res, 19, 1169, 10.1158/1078-0432.CCR-12-2927