Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tổng hợp và mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính của các dẫn xuất nuciferine như là các chất ức chế acetylcholinesterase tiềm năng
Tóm tắt
Các chất ức chế acetylcholinesterase (AChEIs) hiện đang là liệu pháp dược lý tốt nhất có sẵn cho bệnh nhân Alzheimer, nhưng do vấn đề sinh khả dụng, vẫn còn nhiều sự quan tâm trong việc phát hiện ra các AChEIs tốt hơn. Alcaloid aporphine là một lớp sản phẩm tự nhiên quan trọng, thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng, chẳng hạn như hoạt tính ức chế acetylcholinesterase. Để tìm kiếm các hợp chất AChEIs mồi mới, tám alcaloid aporphine đã được tổng hợp thông qua các phản ứng O-dealkyl hóa, N-dealkyl hóa và phản ứng aromat hóa vòng với nuciferine là nguyên liệu thô. Hoạt tính ức chế acetylcholinesterase của các hợp chất tổng hợp được đo bằng phương pháp Ellman điều chỉnh. Kết quả cho thấy rằng một số hợp chất tổng hợp đã thể hiện ái lực cao hơn với AChE so với hợp chất cha nuciferine. Trong số các hợp chất này, 1,2-dihydroxyaporphine (2) và dehydronuciferine (5) là các hợp chất hoạt động mạnh nhất (IC50 = 28 và 25 μg/mL, tương ứng). Phân tích sơ bộ về mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính gợi ý rằng sự aromat hóa của vòng C, sự hiện diện của nhóm alkoxyl tại vị trí C1 và nhóm hydroxy tại vị trí C2 cũng như substituent alkyl tại nguyên tử N có lợi cho việc ức chế acetylcholinesterase. Phân tích docking phân tử cũng được áp dụng để dự đoán chế độ gắn kết của các hợp chất 1, 2 và 9 vào vị trí gắn của huperzine A trên AChE.
Từ khóa
#Acetylcholinesterase inhibitors #AChEIs #Alcaloid aporphine #cấu trúc - hoạt tính #tổng hợp hóa học #Alcali tự nhiên #hoạt tính sinh họcTài liệu tham khảo
Acosta K, Cessac JW, Rao PN, Kim HK (1994) Oxidative demethylation of 4-substituted N,N-dimethylanilines with iodine and calcium-oxide in the presence of methanol. J Chem Soc 17:1985–1986
Ahmad R, Saa JM, Cava MP (1977) Regioselective O-demethylation in aporphine alkaloid series. J Org Chem 42:1228–1230
Barolo SM, Teng X, Cuny GD, Rossi RA (2006) Syntheses of aporphine and homoaporphine alkaloids by intramolecular ortho-arylation of phenols with aryl halides via S(RN)1 reactions in liquid ammonia. J Org Chem 71:8493–8499
Boustie J, Stigliani JL, Montanha J, Amoros M, Payard P, Girre L (1998) Antipoliovirus structure–activity relationships of some aporphine alkaloids. J Nat Prod 61:480–484
Cava MP, Veznkatfswarlu A, Srinivasa M, Edie DL (1972) Oxidative tranformations in the aporphine alkaloid series. Tetrahedron 28:4299–4307
Couture A, Deniau E, Woisel P, Grandclaudon P, Carpentier JF (1996) Base-induced cyclization of trimethoxy-O-aroyldiphenylphosphoryl methylbenz-amide: A formal synthesis of (+/−) cherylline and (+/−) cherylline dimethylether. Tetrahedron Lett 37:3697–3700
Guinaudeau H, Leboeuf M, Cave A (1979) Aporphine alkaloids. II. J Nat Prod 42:325–360
Guinaudeau H, Leboeuf M, Cave A (1983) Aporphinoid alkaloids III. J Nat Prod 46:761–835
Han BH, Park MH, Han YN (1989) Aporphine and tetrahydrobenzylisoquin-oline alkaloids from the seeds of Zizyphus vulgaris var. spinosus. Arch Pharm Res 12:263–268
Hardy J, Selkoe DJ (2002) The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 297:353–356
Horie T, Tominaga H, Kawamura Y, Yamada T (1992) Studies of the selective O-Alkylation and dealkylation of flavonoids. 13. An improved method for synthesizing 5,6,7-trihydroxyflavones from 6-hydroxy-5,7-dimet-hoxyflavones. J Org Chem 57:3343–3347
Horie T, Kobayashi T, Kawamura Y, Yoshida I, Tominaga H, Yamashita K (1995) Studies of the selective O-alkylation and dealkylation of flavonoids.XVIII. A convenient method for synthesizing 3,5,6,7-tetradroxyflavones. Bull Chem Soc Jpn 68:2033–2041
Huang WJ, Chen CH, Singh OV, Lee SL, Lee SS (2002) A facile method for the synthesis of glaucine and norglaucine from boldine. Syn Commun 32:3681–3686
Kelly PH, Miller RJ, Neumeyer JL (1976) Aporphines. 16. Action of aporphine alkaloids on locomotor activity in rats with 6-hydroxydopamine lesions of the nucleus accumbens. Eur J Pharm 35:85–92
Kuo RY, Chang FR, Chen CY, Teng CM, Yen HF, Wu YC (2001) Antiplatelet activity of N-methoxycarbonyl aporphines from Rollinia mucosa. Phytochemistry 57:421–425
Lahiri DK, Farlow MR, Greig NH, Sambamurti K (2002) Current drug targets for Alzheimer’s disease treatment. Drug Dev Res 56:267–281
Lu ST, Wu YC, Leou SP (1987) The oxidation of isoquinoline alkaloids with m-chloroperbenzoic acid. J Chin Chem Soc (Taipei, Taiwan) 34:33–42
Markmee S, Ruchirawat S, Prachyawarakorn V, Ingkaninan K, Khorana N (2006) Isoquinoline derivatives as potential acetylcholinesterase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 16:2170–2172
Munoz TD, Camps P (2006) Dimeric and hybrid anti-Alzheimer drug candidates. Curr Med Chem 13:399–422
Racchi M, Mazzucchelli M, Porrello E, Lanni C, Govoni S (2004) Acetylcholinesterase inhibitors: novel activities of old molecules. Pharmacol Res 50:441–451
Rollinger JM, Schuster D, Baier E, Ellmerer EP, Langer T, Stuppner H (2006) Taspine: bioactivity-guided isolation and molecular ligand-target insight of a potent acetylcholinesterase inhibitor from Magnolia soulangiana. J Nat Prod 69:1341–1346
Scarpini E, Scheltens P, Feldman H (2003) Treatment of Alzheimer’s disease: current status and new perspectives. Lancet Neurol 2:539–547
Wafo P, Nyasse B, Fontaine C, Sondengam BL (1999) Aporphine alkaloids from Enantia chlorantha. Fitoterapia 70:157–160
Wang LL, Liu B, Shi RB (2009) Study on chemical constituents of Folium Nelumbinis. Nat Prod Res Dev 21:416–419
Yang ZD, Zhang X, Du J, Ma ZJ, Guo F, Li S, Yao XJ (2012) An aporphine alkaloid from Nelumbo nucifera as an acetylcholinesterase inhibitor and the primary investigation for structure–activity correlations. Nat Prod Res 26:387–392
Zou CL, Ji H, Xie GB, Chen DL, Wang FP (2008) An effective O-demethylation of some C19-diterpenoid alkaloids with HBr–glacial acetic acid. J Asian Nat Prod Res 10:1063–1067