Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Kiểm soát kéo dài thụ thể CC-chemokine -2 thông qua việc tiêm nội khớp các microplate polymer trong bệnh thoái hóa khớp sau chấn thương
Tóm tắt
Thoái hóa khớp sau chấn thương (PTOA) chủ yếu được điều trị bằng cách sử dụng corticosteroid, và phẫu thuật thay khớp toàn phần tiếp tục là can thiệp hiệu quả duy nhất trong các trường hợp nghiêm trọng. Để đánh giá tiềm năng điều trị của việc nhắm vào CCR2 trong PTOA, chúng tôi đã sử dụng các microplate (µPLs) sinh học phân hủy để đạt được sự giải phóng chậm và bền vững của thuốc ức chế CCR2 là RS504393 vào các khớp gối bị tổn thương và theo dõi tổn thương khớp trong quá trình phát triển bệnh. Các µPLs chứa RS504393 (RS-µPLs) được chế tạo thông qua kỹ thuật đúc khuôn sao chép. Một hỗn hợp của poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) và RS504393 được đưa vào các giếng có kích thước 20 × 10 μm (chiều dài × chiều cao) trong một khuôn mẫu vuông của polyvinyl alcohol (PVA). Sau khi thực hiện các kiểm tra tính chất lý hóa và độc tính, hồ sơ giải phóng RS504393 từ µPL đã được đánh giá trong dung dịch PBS. Những con chuột đực C57BL/6 J được tiến hành phẫu thuật làm mất ổn định sụn chêm giữa (DMM)/phẫu thuật giả và RS-µPLs (1 mg/kg) được tiêm nội khớp 1 tuần sau phẫu thuật. Việc tiêm được lặp lại tại 4 và 7 tuần sau DMM. Các µPLs không chứa thuốc (DF-µPLs) và tiêm dung dịch muối sinh lý được thực hiện như là các đối chứng. Chuột được giết thịt tại 4 và 10 tuần sau DMM, tương ứng với giai đoạn PTOA sớm và nghiêm trọng. Các khớp gối được đánh giá về điểm cấu trúc sụn (ACS, H&E), tổn thất ma trận (điểm safranin O), hình thành và trưởng thành osteophyte từ sụn sang xương (định lượng sụn) và độ dày của mặt phẳng dưới sụn. Kiến trúc RS-µPL đảm bảo sự giải phóng kéo dài của các ức chế CCR2 trong suốt nhiều tuần, với khoảng 20% RS504393 vẫn còn khả dụng sau 21 ngày. Việc giải phóng kéo dài này đã cải thiện cấu trúc sụn và giảm tổn thương xương cũng như tăng sinh màng hoạt dịch ở cả hai giai đoạn PTOA. Tổn thất ma trận ngoại bào cũng đã được giảm thiểu, mặc dù hiệu quả không cao. Các kết quả chỉ ra rằng việc cung cấp địa phương kéo dài là cần thiết để tối ưu hóa các liệu pháp nhắm vào CCR2.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Brown TD, Johnston RC, Saltzman CL, Marsh JL, Buckwalter JA. Posttraumatic osteoarthritis: a first estimate of incidence, prevalence, and burden of disease. J Orthop Trauma. 2006;20(10):739–44.
Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Rannou F, Cooper C. Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum. 2016;45(4 Suppl):S22-27.
Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2004;329(7461):324.
Garriga C, Goff M, Paterson E, Hrusecka R, Hamid B, Alderson J, Leyland K, Honeyfield L, Greenshields L, Satchithananda K, et al. Clinical and molecular associations with outcomes at 2 years after acute knee injury: a longitudinal study in the Knee Injury Cohort at the Kennedy (KICK). Lancet Rheumatol. 2021;3(9):e648–58.
Longobardi L, Jordan JM, Shi XA, Renner JB, Schwartz TA, Nelson AE, Barrow DA, Kraus VB, Spagnoli A. Associations between the chemokine biomarker CCL2 and knee osteoarthritis outcomes: the Johnston County Osteoarthritis Project. Osteoarthritis Cartilage. 2018;26(9):1257–61.
Li L, Jiang BE. Serum and synovial fluid chemokine ligand 2/monocyte chemoattractant protein 1 concentrations correlates with symptomatic severity in patients with knee osteoarthritis. Ann Clin Biochem. 2015;52(Pt 2):276–82.
Appleton CT, Usmani SE, Pest MA, Pitelka V, Mort JS, Beier F. Reduction in disease progression by inhibition of transforming growth factor alpha-CCL2 signaling in experimental posttraumatic osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(10):2691–701.
Longobardi L, Temple JD, Tagliafierro L, Willcockson H, Esposito A, D’Onofrio N, Stein E, Li T, Myers TJ, Ozkan H, et al. Role of the C-C chemokine receptor-2 in a murine model of injury-induced osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2017;25(6):914–25.
Raghu H, Lepus CM, Wang Q, Wong HH, Lingampalli N, Oliviero F, Punzi L, Giori NJ, Goodman SB, Chu CR, et al. CCL2/CCR2, but not CCL5/CCR5, mediates monocyte recruitment, inflammation and cartilage destruction in osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(5):914–22.
Sarafi MN, Garcia-Zepeda EA, MacLean JA, Charo IF, Luster AD. Murine monocyte chemoattractant protein (MCP)-5: a novel CC chemokine that is a structural and functional homologue of human MCP-1. J Exp Med. 1997;185(1):99–109.
Kapoor M, Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Pelletier JP, Fahmi H. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(1):33–42.
Lisee C, Spang JT, Loeser R, Longobardi L, Lalush D, Nissman D, Schwartz T, Hu D, Pietrosimone B. Tibiofemoral articular cartilage composition differs based on serum biochemical profiles following anterior cruciate ligament reconstruction. Osteoarthr Cartil. 2021;29(12):1732–40.
Willcockson H, Ozkan H, Chubinskaya S, Loeser RF, Longobardi L. CCL2 induces articular chondrocyte MMP expression through ERK and p38 signaling pathways. Osteoarthr Cartil Open. 2021;3(1):100136.
Di Francesco M, Bedingfield SK, Di Francesco V, Colazo JM, Yu F, Ceseracciu L, Bellotti E, Di Mascolo D, Ferreira M, Himmel LE, et al. Shape-defined microplates for the sustained intra-articular release of dexamethasone in the management of overload-induced osteoarthritis. ACS Appl Mater Interfaces. 2021;13(27):31379–92.
Bedingfield SK, Colazo JM, Di Francesco M, Yu F, Liu DD, Di Francesco V, Himmel LE, Gupta MK, Cho H, Hasty KA. Top-down fabricated microplates for prolonged, intra-articular matrix metalloproteinase 13 siRNA nanocarrier delivery to reduce post-traumatic osteoarthritis. ACS Nano. 2021;15(9):14475–91.
Di Francesco M, Primavera R, Summa M, Pannuzzo M, Di Francesco V, Di Mascolo D, Bertorelli R, Decuzzi P. Engineering shape-defined PLGA microplates for the sustained release of anti-inflammatory molecules. J Control Release. 2020;319:201–12.
Glasson SS, Askew R, Sheppard B, Carito B, Blanchet T, Ma HL, Flannery CR, Peluso D, Kanki K, Yang Z, et al. Deletion of active ADAMTS5 prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis. Nature. 2005;434(7033):644–8.
Glasson SS, Askew R, Sheppard B, Carito BA, Blanchet T, Ma HL, Flannery CR, Kanki K, Wang E, Peluso D, et al. Characterization of and osteoarthritis susceptibility in ADAMTS-4-knockout mice. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2547–58.
Glasson SS, Blanchet TJ, Morris EA. The surgical destabilization of the medial meniscus (DMM) model of osteoarthritis in the 129/SvEv mouse. Osteoarthr Cartil. 2007;15(9):1061–9.
McNulty MA, Loeser RF, Davey C, Callahan MF, Ferguson CM, Carlson CS. A comprehensive histological assessment of osteoarthritis lesions in mice. Cartilage. 2011;2(4):354–63.
Nagira K, Ikuta Y, Shinohara M, Sanada Y, Omoto T, Kanaya H, Nakasa T, Ishikawa M, Adachi N, Miyaki S, et al. Histological scoring system for subchondral bone changes in murine models of joint aging and osteoarthritis. Sci Rep. 2020;10(1):10077.
Little CB, Barai A, Burkhardt D, Smith SM, Fosang AJ, Werb Z, Shah M, Thompson EW. Matrix metalloproteinase 13-deficient mice are resistant to osteoarthritic cartilage erosion but not chondrocyte hypertrophy or osteophyte development. Arthritis Rheum. 2009;60(12):3723–33.
Rowe MA, Harper LR, McNulty MA, Lau AG, Carlson CS, Leng L, Bucala RJ, Miller RA, Loeser RF. Reduced osteoarthritis severity in aged mice with deletion of macrophage migration inhibitory factor. Arthritis Rheumatol. 2017;69(2):352–61.
Mack M, Cihak J, Simonis C, Luckow B, Proudfoot AE, Plachy J, Bruhl H, Frink M, Anders HJ, Vielhauer V, et al. Expression and characterization of the chemokine receptors CCR2 and CCR5 in mice. J Immunol. 2001;166(7):4697–704.
Lefebvre E, Moyle G, Reshef R, Richman LP, Thompson M, Hong F, Chou HL, Hashiguchi T, Plato C, Poulin D, et al. Antifibrotic effects of the dual CCR2/CCR5 antagonist cenicriviroc in animal models of liver and kidney fibrosis. PLoS ONE. 2016;11(6).
Menne J, Eulberg D, Beyer D, Baumann M, Saudek F, Valkusz Z, Wiecek A, Haller H, Emapticap Study G. C-C motif-ligand 2 inhibition with emapticap pegol (NOX-E36) in type 2 diabetic patients with albuminuria. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(2):307–15.
Ninichuk V, Clauss S, Kulkarni O, Schmid H, Segerer S, Radomska E, Eulberg D, Buchner K, Selve N, Klussmann S, et al. Late onset of Ccl2 blockade with the Spiegelmer mNOX-E36-3'PEG prevents glomerulosclerosis and improves glomerular filtration rate in db/db mice. Am J Pathol. 2008;172(3):628–37.
Ishihara S, Obeidat AM, Wokosin DL, Ren D, Miller RJ, Malfait AM, Miller RE. The role of intra-articular neuronal CCR2 receptors in knee joint pain associated with experimental osteoarthritis in mice. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):103.
Bellotti E, Schilling AL, Little SR, Decuzzi P. Injectable thermoresponsive hydrogels as drug delivery system for the treatment of central nervous system disorders: a review. J Control Release. 2021;329:16–35.
Primavera R, Bellotti E, Di Mascolo D, Di Francesco M, Wang J, Kevadiya BD, De Pascale A, Thakor AS, Decuzzi P. Insulin granule-loaded microplates for modulating blood glucose levels in type-1 diabetes. ACS Appl Mater Interfaces. 2021;13(45):53618–29.
Bodick N, Lufkin J, Willwerth C, Kumar A, Bolognese J, Schoonmaker C, Ballal R, Hunter D, Clayman M. An intra-articular, extended-release formulation of triamcinolone acetonide prolongs and amplifies analgesic effect in patients with osteoarthritis of the knee: a randomized clinical trial. J Bone Joint Surg Am. 2015;97(11):877–88.
Moore TL, Cook AB, Bellotti E, Palomba R, Manghnani P, Spano R, Brahmachari S, Di Francesco M, Palange AL, Di Mascolo D, et al. Shape-specific microfabricated particles for biomedical applications: a review. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(8):2019–37.
Simon-Vazquez R, Tsapis N, Lorscheider M, Rodriguez A, Calleja P, Mousnier L, de Miguel VE, Gonzalez-Fernandez A, Fattal E. Improving dexamethasone drug loading and efficacy in treating arthritis through a lipophilic prodrug entrapped into PLGA-PEG nanoparticles. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(5):1270–84.
Willcockson H, Ozkan H, Chubinskaya S, Loeser RF, Longobardi L. CCL2 Induces Articular Chondrocyte MMP expression through ERK and p38 Signaling Pathways. Osteoarthr Cartil Open. 2021;100136.
Teeple E, Jay GD, Elsaid KA, Fleming BC. Animal models of osteoarthritis: challenges of model selection and analysis. AAPS J. 2013;15(2):438–46.
Burr DB. Increased biological activity of subchondral mineralized tissues underlies the progressive deterioration of articular cartilage in osteoarthritis. J Rheumatol. 2005;32(6):1156–8 discussion 1158–1159.
Kouri JB, Aguilera JM, Reyes J, Lozoya KA, Gonzalez S. Apoptotic chondrocytes from osteoarthrotic human articular cartilage and abnormal calcification of subchondral bone. J Rheumatol. 2000;27(4):1005–19.
Zamli Z, Robson Brown K, Tarlton JF, Adams MA, Torlot GE, Cartwright C, Cook WA, Vassilevskaja K, Sharif M. Subchondral bone plate thickening precedes chondrocyte apoptosis and cartilage degradation in spontaneous animal models of osteoarthritis. Biomed Res Int. 2014;2014.
Xing Z, Lu C, Hu D, Yu YY, Wang X, Colnot C, Nakamura M, Wu Y, Miclau T, Marcucio RS. Multiple roles for CCR2 during fracture healing. Dis Model Mech. 2010;3(7–8):451–8.
Bruhl H, Cihak J, Schneider MA, Plachy J, Rupp T, Wenzel I, Shakarami M, Milz S, Ellwart JW, Stangassinger M, et al. Dual role of CCR2 during initiation and progression of collagen-induced arthritis: evidence for regulatory activity of CCR2+ T cells. J Immunol. 2004;172(2):890–8.
Jackson MT, Moradi B, Zaki S, Smith MM, McCracken S, Smith SM, Jackson CJ, Little CB. Depletion of protease-activated receptor 2 but not protease-activated receptor 1 may confer protection against osteoarthritis in mice through extracartilaginous mechanisms. Arthritis Rheumatol. 2014;66(12):3337–48.
Laroui H, Grossin L, Leonard M, Stoltz JF, Gillet P, Netter P, Dellacherie E. Hyaluronate-covered nanoparticles for the therapeutic targeting of cartilage. Biomacromol. 2007;8(12):3879–85.
Sandker MJ, Petit A, Redout EM, Siebelt M, Muller B, Bruin P, Meyboom R, Vermonden T, Hennink WE, Weinans H. In situ forming acyl-capped PCLA-PEG-PCLA triblock copolymer based hydrogels. Biomaterials. 2013;34(32):8002–11.
Zhang Y, Wei L, Miron RJ, Shi B, Bian Z. Anabolic bone formation via a site-specific bone-targeting delivery system by interfering with semaphorin 4D expression. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. 2015;30(2):286–96.