Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đánh giá sự tương đồng cấu trúc để dự đoán độ nhạy thuốc trong ung thư
Tóm tắt
Khả năng dự đoán độ nhạy thuốc trong ung thư là một trong những hứa hẹn thú vị của nghiên cứu dược học gen. Nhiều nhóm nghiên cứu đã chứng minh khả năng dự đoán độ nhạy thuốc bằng cách tích hợp dữ liệu độ nhạy hóa trị và các phép đo biểu hiện gen liên quan từ các thử nghiệm thuốc chống ung thư quy mô lớn như NCI-60. Cách tiếp cận chung dựa trên việc so sánh các phép đo biểu hiện gen từ các dòng tế bào ung thư nhạy cảm và kháng thuốc và xây dựng các hồ sơ độ nhạy thuốc bao gồm danh sách các gen mà sự biểu hiện của chúng dự đoán được phản ứng với một loại thuốc. Quan trọng là, các hồ sơ như vậy đã được cho thấy là chung và có thể áp dụng cho các dòng tế bào ung thư không nằm trong bộ dữ liệu thử nghiệm thuốc chống ung thư. Tuy nhiên, một hạn chế là các hồ sơ không thể được tạo ra cho các loại thuốc chưa được thử nghiệm (tức là các loại thuốc không nằm trong thử nghiệm thuốc chống ung thư). Trong công trình này, chúng tôi đề xuất sử dụng một hồ sơ độ nhạy thuốc đã tồn tại cho thuốc A như một cách thay thế cho thuốc B chưa được thử nghiệm, với giả định rằng thuốc A và B có sự tương đồng cấu trúc cao. Chúng tôi trước tiên chứng minh rằng sự tương đồng cấu trúc giữa các cặp hợp chất trong tập dữ liệu NCI-60 có mối tương quan cao với sự tương đồng giữa các hoạt động của chúng trên các dòng tế bào ung thư. Kết quả này cho thấy rằng các loại thuốc có cấu trúc tương tự có thể dự đoán có tác động tương tự đến các dòng tế bào ung thư. Tiếp theo, chúng tôi tiến hành kiểm tra giả thuyết rằng chúng tôi có thể sử dụng các hồ sơ độ nhạy thuốc đã tồn tại như những hồ sơ thay thế cho các loại thuốc chưa được thử nghiệm. Trong một thí nghiệm xác thực chéo, chúng tôi phát hiện rằng việc sử dụng các hồ sơ thay thế là khả thi mà không có sự giảm sút đáng kể trong độ chính xác dự đoán nếu hồ sơ thay thế được tạo ra từ một hợp chất có sự tương đồng cấu trúc cao với hợp chất chưa được thử nghiệm. Các thử nghiệm thuốc chống ung thư là một tài nguyên quý giá cho việc tạo ra các hồ sơ độ nhạy thuốc dựa trên ômics. Chúng tôi cho thấy rằng có thể mở rộng tính hữu ích của các thử nghiệm hiện có đến các loại thuốc chưa được thử nghiệm bằng cách suy diễn các hồ sơ nhạy cảm thay thế từ các loại thuốc có cấu trúc tương tự là một phần của màn thử nghiệm.
Từ khóa
#độ nhạy thuốc #ung thư #phân tích tương đồng cấu trúc #dược học gen #hồ sơ nhạy cảm thay thếTài liệu tham khảo
Golub TR, Slonim DK, Tamayo P, Huard C, Gaasenbeek M, Mesirov JP, et al.: Molecular Classification of Cancer: Class Discovery and Class Prediction by Gene Expression Monitoring. Science 1999, 286(5439):531–537. 10.1126/science.286.5439.531
Khan J, Wei JS, Ringner M, Saal LH, Ladanyi M, Westermann F, et al.: Classification and diagnostic prediction of cancers using gene expression profiling and artificial neural networks. Nat Med 2001, 7(6):673–679. 10.1038/89044
Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98(19):10869–74. 10.1073/pnas.191367098
Lee JK, Havaleshko DM, Cho H, Weinstein JN, Kaldjian EP, Karpovich J, et al.: A strategy for predicting the chemosensitivity of human cancers and its application to drug discovery. Proc Natl Acad Sci USA 2007, 104(32):13086–13091. 10.1073/pnas.0610292104
Harris LN, You F, Schnitt SJ, Witkiewicz A, Lu X, Sgroi D, et al.: Predictors of Resistance to Preoperative Trastuzumab and Vinorelbine for HER2-Positive Early Breast Cancer. Clin Cancer Res 2007, 13(4):1198–1207. 10.1158/1078-0432.CCR-06-1304
Monks A, Scudiero DA, Johnson GS, Paull KD, Sausville EA: The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets. Anticancer Drug Des 1997, 12(7):533–41.
Ross DT, Scherf U, Eisen MB, Perou CM, Rees C, Spellman P, et al.: Systematic variation in gene expression patterns in human cancer cell lines. Nat Genet 2000, 24(3):227–35. 10.1038/73432
Staunton JE, Slonim DK, Coller HA, Tamayo P, Angelo MJ, Park J, et al.: Chemosensitivity prediction by transcriptional profiling. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98(19):10787–92. 10.1073/pnas.191368598
Shi LM, Fan Y, Lee JK, Waltham M, Andrews DT, Scherf U, et al.: Mining and visualizing large anticancer drug discovery databases. J Chem Inf Comput Sci 2000, 40(2):367–79.
Shi LM, Myers TG, Fan Y, O'Connor PM, Paull KD, Friend SH, et al.: Mining the National Cancer Institute Anticancer Drug Discovery Database: cluster analysis of ellipticine analogs with p53-inverse and central nervous system-selective patterns of activity. Mol Pharmacol 1998, 53(2):241–51.
Gilmour DS, Elgin SC: Localization of specific topoisomerase I interactions within the transcribed region of active heat shock genes by using the inhibitor camptothecin. Mol Cell Biol 1987, 7(1):141–148.
Swamidass SJ, Chen J, Bruand J, Phung P, Ralaivola L, Baldi P: Kernels for small molecules and the prediction of mutagenicity, toxicity and anti-cancer activity. Bioinformatics 2005, 21(Suppl 1):i359–68. 10.1093/bioinformatics/bti1055
Perret J, Mahe P, Vert J: Chemcpp: an open source c++ toolbox for kernel functions on chemical compounds.2007. [http://chemcpp.sourceforge.net]
Sayers E: PubChem: An Entrez Database of Small Molecules. NLM Tech Bull 2005, 342(Jan–Feb):e2.
Matlab[http://www.mathworks.com/products/matlab/]