Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phương pháp thống kê để kiểm tra mối liên hệ của biến thể trên nhiễm sắc thể X: ứng dụng cho các đặc điểm khác nhau theo giới tính của rối loạn lưỡng cực
Tóm tắt
Rối loạn lưỡng cực (BD) ảnh hưởng đến cả hai giới, nhưng có sự khác biệt quan trọng về giới tính liên quan đến triệu chứng và các bệnh đi kèm. Ví dụ, chu kỳ nhanh (RC) gặp nhiều hơn ở phụ nữ, trong khi rối loạn sử dụng rượu (AUD) lại phổ biến hơn ở nam giới. Chúng tôi giả thuyết rằng các biến thể trên nhiễm sắc thể X có thể liên quan đến các đặc điểm khác nhau theo giới tính của BD. Một số ít nghiên cứu đã khám phá vai trò của nhiễm sắc thể X trong BD, điều này trở nên phức tạp bởi quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X (XCI). Quá trình này đạt được "bù trừ liều lượng" cho nhiều gen trên nhiễm sắc thể X bằng cách làm tắt một trong hai bản sao ở phụ nữ, và hầu hết các phương pháp thống kê đều bỏ qua việc xảy ra XCI hoặc giả định sai rằng một bản sao bị bất hoạt ở tất cả các vị trí. Chúng tôi giới thiệu các phương pháp thống kê mới không có những giả định này. Chúng tôi đã điều tra giả thuyết này trên 1001 bệnh nhân BD từ Mạng thông tin Liên kết Di truyền (GAIN) và 957 bệnh nhân BD từ Ngân hàng sinh học Rối loạn lưỡng cực Mayo Clinic. Chúng tôi đã kiểm tra mối liên hệ của hơn 14.000 biến dị đơn nucleotide (SNP) trên nhiễm sắc thể X với các đặc điểm BD liên quan đến giới tính bằng cách sử dụng hai phương pháp thống kê tính đến việc một SNP có thể đang trải qua hoặc thoát khỏi XCI. Trong "phương pháp thông tin XCI", chúng tôi đã áp dụng mô hình hồi quy logistic điều chỉnh giới tính giả định các hiệu ứng di truyền cộng gộp, trong đó chúng tôi mã hóa SNP bằng cách giả định một bản sao được biểu hiện hoặc hai bản sao được biểu hiện dựa trên kiến thức trước đó về các vùng bị bất hoạt. Trong "phương pháp vững chắc XCI", chúng tôi đã áp dụng mô hình hồi quy logistic với các hiệu ứng giới tính, SNP và tương tác SNP-giới tính, có độ linh hoạt cho việc vùng này có bị bất hoạt hay không. Sử dụng "phương pháp thông tin XCI", chỉ xem xét hiệu ứng chính của SNP và không cho phép hiệu ứng của SNP khác nhau theo giới tính, không có mối liên hệ đáng kể nào được xác định cho bất kỳ kiểu hình nào. Sử dụng "phương pháp vững chắc XCI", SNP liên gen rs5932307 có liên quan đến BD (P = 8.3 × 10−8), với hiệu ứng mạnh hơn ở phụ nữ (tỉ lệ odds ở nam giới (ORM) = 1.13, tỉ lệ odds ở phụ nữ cho sự thay đổi của hai bản sao alen (ORW2) = 3.86). Các nghiên cứu liên quan đến nhiễm sắc thể X nên sử dụng các phương pháp tính đến sinh học độc đáo của nó. Cần có những nghiên cứu trong tương lai để xác nhận các liên hệ đã được xác định với BD, để đánh giá chính thức hiệu suất của cả hai phương pháp dưới các kiến trúc di truyền thực sự khác nhau, và để áp dụng những phương pháp này trong việc nghiên cứu sự khác biệt về giới tính trong các điều kiện khác.
Từ khóa
#rối loạn lưỡng cực #nhiễm sắc thể X #biến thể di truyền #phương pháp thống kê #khác biệt giới tínhTài liệu tham khảo
Hou L, Bergen SE, Akula N, et al. Genome-wide association study of 40,000 individuals identifies two novel loci associated with bipolar disorder. Human molecular genetics. 2016;25(15):3383–94.
Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nature genetics. 2019;51(5):793–803.
Erol A, Winham SJ, McElroy SL, et al. Sex differences in the risk of rapid cycling and other indicators of adverse illness course in patients with bipolar I and II disorder. Bipolar disorders. 2015;17(6):670–6.
McElroy SL, Crow S, Blom TJ, et al. Clinical features of bipolar spectrum with binge eating behaviour. Journal of affective disorders. 2016;201:95–8.
Marrocco J, McEwen BS. Sex in the brain: hormones and sex differences. Dialogues Clin Neurosci. 2016;18(4):373–83.
Munkholm K, Vinberg M, Kessing LV. Peripheral blood brain-derived neurotrophic factor in bipolar disorder: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2016;21(2):216–28.
Saifi GM, Chandra HS. An apparent excess of sex- and reproduction-related genes on the human X chromosome. Proc Biol Sci. 1999;266(1415):203–9.
Green T, Flash S, Reiss AL. Sex differences in psychiatric disorders: what we can learn from sex chromosome aneuploidies. Neuropsychopharmacology. 2019;44(1):9–21.
Sidorenko J, Kassam I, Kemper KE, et al. The effect of X-linked dosage compensation on complex trait variation. Nature Commun. 2019;10(1):3009.
Ross MT, Grafham DV, Coffey AJ, et al. The DNA sequence of the human X chromosome. Nature. 2005;434(7031):325–37.
Brown CJ, Ballabio A, Rupert JL, et al. A gene from the region of the human X inactivation centre is expressed exclusively from the inactive X chromosome. Nature. 1991;349(6304):38–44.
Heard E, Disteche CM. Dosage compensation in mammals: fine-tuning the expression of the X chromosome. Genes Dev. 2006;20(14):1848–67.
Tukiainen T, Villani AC, Yen A, et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature. 2017;550(7675):244–8.
Cotton AM, Price EM, Jones MJ, et al. Landscape of DNA methylation on the X chromosome reflects CpG density, functional chromatin state and X-chromosome inactivation. Hum Mol Genet. 2015;24(6):1528–39.
Carrel L, Willard HF. Heterogeneous gene expression from the inactive X chromosome: an X-linked gene that escapes X inactivation in some human cell lines but is inactivated in others. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(13):7364–9.
Frye MA, McElroy SL, Fuentes M, et al. Development of a bipolar disorder biobank: differential phenotyping for subsequent biomarker analyses. Int J Bipolar Disord. 2015;3(1):30.
Smith EN, Bloss CS, Badner JA, et al. Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals. Mol Psychiatry. 2009;14(8):755–63.
Olson JE, Ryu E, Johnson KJ, et al. The Mayo Clinic Biobank: a building block for individualized medicine. Mayo Clin Proc. 2013;88(9):952–62.
Cuellar-Barboza AB, Winham SJ, McElroy SL, et al. Accumulating evidence for a role of TCF7L2 variants in bipolar disorder with elevated body mass index. Bipolar Disord. 2016;18(2):124–35.
American Psychiatric Association, Frances A. Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-IV. 4th Edition ed. American Psychiatric Association, Widiger T, editors. Washington D.C. 1997. 886 p.
Stice E, Telch CF, Rizvi SL. Development and validation of the Eating Disorder Diagnostic Scale: a brief self-report measure of anorexia, bulimia, and binge-eating disorder. Psychol Assess. 2000;12(2):123–31.
McElroy SL, Winham SJ, Cuellar-Barboza AB, et al. Bipolar disorder with binge eating behavior: a genome-wide association study implicates PRR5-ARHGAP8. Transl Psychiatry. 2018;8(1):40.
Pritchard JK, Stephens M, Donnelly P. Inference of population structure using multilocus genotype data. Genetics. 2000;155(2):945–59.
Porras-Hurtado L, Ruiz Y, Santos C, et al. An overview of STRUCTURE: applications, parameter settings, and supporting software. Front Genet. 2013;4:98.
Howie B, Fuchsberger C, Stephens M, et al. Fast and accurate genotype imputation in genome-wide association studies through pre-phasing. Nat Genet. 2012;44(8):955–9.
Mailman MD, Feolo M, Jin Y, et al. The NCBI dbGaP database of genotypes and phenotypes. Nat Genet. 2007;39(10):1181–6.
Nurnberger JI Jr, Blehar MC, Kaufmann CA, et al. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training. NIMH Genetics Initiative. Arch Gen Psychiatry. 1994;51(11):849–59 discussion 63-4.
Winham SJ, Cuellar-Barboza AB, Oliveros A, et al. Genome-wide association study of bipolar disorder accounting for effect of body mass index identifies a new risk allele in TCF7L2. Mol Psychiatry. 2014;19(9):1010–6.
Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Human Genet. 2007;81(3):559–75.
Clayton D. Testing for association on the X chromosome. Biostatistics (Oxford, England). 2008;9(4):593–600.
Balaton BP, Cotton AM, Brown CJ. Derivation of consensus inactivation status for X-linked genes from genome-wide studies. Biol Sex Differ. 2015;6:35.
Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: fast and efficient meta-analysis of genomewide association scans. Bioinformatics. 2010;26(17):2190–1.
Jancic D, Seifuddin F, Zandi PP, et al. Association study of X chromosome SNPs in attempted suicide. Psychiatry Res. 2012;200(2-3):1044–6.
Yue W, Cheng W, Liu Z, et al. Genome-wide DNA methylation analysis in obsessive-compulsive disorder patients. Sci Rep. 2016;6:31333.
GTEx Consortium. Human genomics. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) pilot analysis: multitissue gene regulation in humans. Science (New York, NY). 2015;348(6235):648–60.
O'Leary NA, Wright MW, Brister JR, et al. Reference sequence (RefSeq) database at NCBI: current status, taxonomic expansion, and functional annotation. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D733–45.
Wang P, Xu S-Q, Wang B-Q, et al. A robust and powerful test for case–control genetic association study on X chromosome. Stat Methods Med Res. 2019;28(10-11):3260–72.
Chen B, Craiu R, Sun L. Bayesian model averaging for the X-chromosome inactivation dilemma in genetic association study. Biostatistics. 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30247537.