Sự ức chế cụ thể HDAC4 trong các tế bào tiền thân tim tăng cường khả năng sửa chữa cơ tim

Chúng tôi vừa chỉ ra rằng việc ức chế histone deacetylase (HDAC) in vivo thúc đẩy sự tái tạo cơ tim nội sinh trong những trái tim bị nhồi máu (Zhang L et al. J Pharmacol Exp Ther 341: 285–293, 2012). Hơn nữa, quan sát của chúng tôi cho thấy rằng việc ức chế HDAC thúc đẩy quá trình sinh tạo tim, điều này liên quan đến sự giảm thiểu của HDAC4. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ là việc ức chế cụ thể HDAC4 có điều chỉnh các tế bào gốc tim (CSCs) để hỗ trợ sửa chữa cơ tim và duy trì hiệu suất tim hay không. Các tế bào gốc CSCs c-kit⁺ đã được tách chiết từ trái tim chuột trưởng thành và được chuyển gen bằng HDAC4 siRNA để làm giảm HDAC4 của CSCs c-kit⁺. Việc chuyển gen HDAC4 siRNA đã gây ra sự giảm đáng kể mRNA và protein HDAC4 trong các tế bào gốc CSCs c-kit⁺. Nhồi máu cơ tim (MI) ở chuột đã được tạo ra để đánh giá tác động của việc ức chế HDAC4 ở CSCs c-kit⁺ đối với tái tạo cơ tim in vivo khi các tế bào được đưa vào trái tim bị MI. Việc cấy ghép CSCs c-kit⁺ đã được điều trị bằng HDAC4 siRNA vào trái tim bị MI đã cải thiện chức năng thất, giảm thiểu sự tái cấu trúc thất và thúc đẩy tái tạo từ CSC cũng như quá trình tạo mạch mới. Hơn nữa, các tế bào cơ tim Ki67 và BrdU dương tính với sự tăng sinh đã tăng lên ở trái tim bị MI nhận được CSCs c-kit⁺ điều trị bằng HDAC4 siRNA so với trái tim bị MI được ghép với CSCs c-kit⁺ điều trị bằng siRNA kiểm soát. Thêm vào đó, so với trái tim bị MI ghép với CSCs c-kit⁺ nhiễm adenovirus GFP kiểm soát, trái tim bị MI nhận CSCs c-kit⁺ nhiễm adenovirus HDAC4 cho thấy sự hồi phục chức năng tim giảm, tái tạo từ CSC và tạo mạch mới, điều này đi kèm với sự tái cấu trúc thất bất lợi và sự giảm Ki67 cũng như BrdU dương tính với sự tăng sinh của các tế bào cơ tim. Sự ức chế HDAC4 đã thúc đẩy các CSCs c-kit⁺ vào quá trình phân hóa thành cam kết dòng tim in vitro, trong khi sự biểu hiện quá mức HDAC4 lại làm giảm quá trình sinh tạo tim từ CSCs c-kit⁺. Các kết quả của chúng tôi cho thấy rằng việc ức chế HDAC4 thúc đẩy sự tái tạo tim từ CSC và cải thiện việc phục hồi chức năng tim.