Sự ức chế cụ thể HDAC4 trong các tế bào tiền thân tim tăng cường khả năng sửa chữa cơ tim

American Journal of Physiology - Cell Physiology - Tập 307 Số 4 - Trang C358-C372 - 2014
Ling X. Zhang1, Megan DeNicola2, Xin Qin2, Jianfeng Du2, Julio Ma2, Yu Zhao1, Shougang Zhuang1, Paul Y. Liu2, Wei Lei3, Gangjian Qin4, Yaoliang Tang5, Ting C. Zhao2
1Department of Medicine, Rhode Island Hospital, Brown Medical School, Brown University, Providence, Rhode Island;
2Department of Surgery, Boston University Medical School, Boston University, Roger Williams Medical Center, Providence, Rhode Island.
3Department of Orthopaedics, Rhode Island Hospital, Brown Medical School, Brown University, Providence, Rhode Island
4Feinberg Cardiovascular Research Institute, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois; and.
5Department of Medicine, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio

Tóm tắt

Chúng tôi vừa chỉ ra rằng việc ức chế histone deacetylase (HDAC) in vivo thúc đẩy sự tái tạo cơ tim nội sinh trong những trái tim bị nhồi máu (Zhang L et al. J Pharmacol Exp Ther 341: 285–293, 2012). Hơn nữa, quan sát của chúng tôi cho thấy rằng việc ức chế HDAC thúc đẩy quá trình sinh tạo tim, điều này liên quan đến sự giảm thiểu của HDAC4. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ là việc ức chế cụ thể HDAC4 có điều chỉnh các tế bào gốc tim (CSCs) để hỗ trợ sửa chữa cơ tim và duy trì hiệu suất tim hay không. Các tế bào gốc CSCs c-kit+ đã được tách chiết từ trái tim chuột trưởng thành và được chuyển gen bằng HDAC4 siRNA để làm giảm HDAC4 của CSCs c-kit+. Việc chuyển gen HDAC4 siRNA đã gây ra sự giảm đáng kể mRNA và protein HDAC4 trong các tế bào gốc CSCs c-kit+. Nhồi máu cơ tim (MI) ở chuột đã được tạo ra để đánh giá tác động của việc ức chế HDAC4 ở CSCs c-kit+ đối với tái tạo cơ tim in vivo khi các tế bào được đưa vào trái tim bị MI. Việc cấy ghép CSCs c-kit+ đã được điều trị bằng HDAC4 siRNA vào trái tim bị MI đã cải thiện chức năng thất, giảm thiểu sự tái cấu trúc thất và thúc đẩy tái tạo từ CSC cũng như quá trình tạo mạch mới. Hơn nữa, các tế bào cơ tim Ki67 và BrdU dương tính với sự tăng sinh đã tăng lên ở trái tim bị MI nhận được CSCs c-kit+ điều trị bằng HDAC4 siRNA so với trái tim bị MI được ghép với CSCs c-kit+ điều trị bằng siRNA kiểm soát. Thêm vào đó, so với trái tim bị MI ghép với CSCs c-kit+ nhiễm adenovirus GFP kiểm soát, trái tim bị MI nhận CSCs c-kit+ nhiễm adenovirus HDAC4 cho thấy sự hồi phục chức năng tim giảm, tái tạo từ CSC và tạo mạch mới, điều này đi kèm với sự tái cấu trúc thất bất lợi và sự giảm Ki67 cũng như BrdU dương tính với sự tăng sinh của các tế bào cơ tim. Sự ức chế HDAC4 đã thúc đẩy các CSCs c-kit+ vào quá trình phân hóa thành cam kết dòng tim in vitro, trong khi sự biểu hiện quá mức HDAC4 lại làm giảm quá trình sinh tạo tim từ CSCs c-kit+. Các kết quả của chúng tôi cho thấy rằng việc ức chế HDAC4 thúc đẩy sự tái tạo tim từ CSC và cải thiện việc phục hồi chức năng tim.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1172/JCI27438

10.1016/S0092-8674(03)00687-1

10.1016/S0140-6736(11)61590-0

10.1002/jcb.23251

10.1161/CIRCRESAHA.109.212589

10.1161/CIRCRESAHA.109.210682

10.1096/fj.08-115931

10.1172/JCI200524283

10.1073/pnas.1000478107

10.1161/CIRCULATIONAHA.109.884403

10.1128/MCB.00521-10

10.1074/jbc.M109.000539

10.1021/bi982409v

10.3858/emm.2010.42.3.022

10.1161/CIRCULATIONAHA.111.017954

10.1038/nbt.1502

10.1161/CIRCRESAHA.109.196030

10.1523/JNEUROSCI.2089-12.2012

10.1161/CIRCRESAHA.107.157305

10.1073/pnas.0914248107

10.1242/jcs.03185

10.1161/CIRCULATIONAHA.105.559724

10.1161/CIRCULATIONAHA.106.625467

10.1093/emboj/21.11.2672

10.1038/nature03215

10.1016/j.jacc.2008.12.036

10.1016/j.stem.2011.02.002

10.1016/S0140-6736(12)60195-0

10.1038/nm912

Matsuura K, 2009, J Clin Invest, 119, 2204

10.1089/scd.2009.0041

10.1101/gad.1563807

10.1146/annurev-cellbio-100109-103948

10.1073/pnas.2132126100

10.1172/JCI31960

10.1073/pnas.0706406104

10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871905

10.1093/cvr/cvq110

10.1161/hc0102.101442

10.1016/j.cell.2004.10.024

10.1128/MCB.19.11.7816

10.1016/j.stem.2009.03.001

10.1161/01.RES.0000235986.35957.a3

10.1002/stem.594

10.1152/ajpheart.01015.2009

10.1124/jpet.111.189910

10.1016/j.cardiores.2007.08.010

10.1016/j.bbamcr.2010.04.007

10.1074/jbc.M112.379115

Thông tin
Thông tin xuất bản

American Journal of Physiology - Cell Physiology

Tập 307 Số 4

C358-C372

Thông tin tác giả