Sự chèn chọn lọc trình tự của các bis-naphthalimide chống khối u vào DNA

FEBS Journal - Tập 240 Số 1 - Trang 195-208 - 1996
Christian Bailly1,2, Miguel F. Braña3, Michael J. Waring1
1Department of Pharmacology, University of Cambridge, England
2Institut de Recherches sur le Cancer, INSERM U124, Lille, France
3Laboratories Knoll S.A., Madrid, Spain

Tóm tắt

LU 79553, một loại thuốc bis-naphthalimide hoạt tính cao chống lại các khối u rắn ở người, đã được chứng minh là có khả năng chèn vào DNA với góc xoáy helix là 37°. Các thí nghiệm định hình bằng DNase I cho thấy thuốc này có tính chọn lọc với các chuỗi nucleotide hỗn hợp đặc trưng bởi mô típ purine-pyrimidine luân phiên, đặc biệt là những chuỗi chứa bước GpT (ApC) và TpG (CpA). Các dẫn xuất mang nhóm nitro hoặc amino trên các chromophore naphthalimide liên kết tại những vị trí gần như giống hệt nhau. Các hồ sơ định hình trên DNA tyrT và trên hai đoạn từ pBS mang hình dáng đáng chú ý giống như những gì được xác định cho nogalamycin, một kháng sinh có khả năng liên kết intercalatively để lại các nhóm carbohydrate cồng kềnh chặn cả gờ lớn và nhỏ của helix. Nhiều bằng chứng cho thấy rằng các bis-naphthalimide nhận diện các vị trí liên kết ưa thích của chúng thông qua phương tiện bất thường là chèn từ gờ lớn. Các dấu chân trên các chuỗi DNA bổ sung đôi khi xuất hiện lệch nhau theo hướng 5'. Việc dịch chuyển nhóm 2-amino của các cặp base G · C, mà đóng vai trò như một dấu hiệu quan trọng của gờ nhỏ, bằng cách thay thế bằng inosine và/hoặc 2,6-diaminopurine không có ảnh hưởng lớn đến phân bố các vị trí liên kết cho LU 79553. Các bis-naphthalimide ảnh hưởng đến phản ứng đặc hiệu với guanine bằng dimethyl sulfate (phản ứng với vị trí N7 của base nằm trong gờ lớn) nhưng không có phản ứng với tetrachloropalladinate hoặc methylene blue. Việc kích hoạt bằng ánh sáng phức hợp LU 79553-DNA dẫn đến một lượng nhỏ đứt chuỗi chủ yếu tại các gốc guanine. Những quan sát này củng cố mạnh mẽ lý thuyết về liên kết qua gờ lớn của double helix, trái ngược với hầu hết tất cả các loại thuốc intercalating thông thường, điều này có thể rất quan trọng trong việc giải thích tính chọn lọc sinh học độc đáo của các bis-naphthalimide.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1021/ja00058a028

10.1093/nar/18.21.6283

10.1177/095632029300400206

10.1021/ja00062a058

10.1021/bi00195a015

10.1021/bi00255a016

10.1002/j.1460-2075.1995.tb07204.x

10.1080/07391102.1995.10508782

10.1021/ja00133a003

10.1093/nar/23.6.885

10.1073/pnas.76.9.4303

10.1021/bi00225a001

Bousquet P. F., 1995, Preclinical evaluation of LU 79553: a novel bisnaphthalimide with potent antitumor activity, Cancer Res., 55, 1176

10.1007/BF00255461

Brãna M. F., 1981, Synthesis and cytostatic activity of benz[d, e]isoquinolin‐1,3‐diones. Structure‐activity relationships, Eur. J. Med. Chem., 16, 207

Brãna M. F., 1993, Bis‐naphthalimides: a new class of antitumor agents, Anti-Cancer Drug Des., 8, 257

10.1093/nar/23.2.223

10.1126/science.2421408

Dore J. C., 1973, Antitumour chemotherapy and synthesis in the area of natural antitumour agents. IV. Replacement of the nitro group in active beta‐nitrostyrenes by various electron‐attracting substituents, Chim. Ther., 8, 75

10.1016/0092-8674(84)90379-9

10.1002/j.1460-2075.1985.tb03734.x

10.1021/bi00219a029

10.1021/bi00363a026

10.1093/nar/5.2.615

10.1093/nar/15.19.7823

10.1016/0014-5793(88)80725-7

10.1002/elps.1150110503

Kirshenbaum M. R., 1994, (R, R)–2,2′–[1,2‐ethanediylbis[imino(1 ‐methyl‐2,1‐ethanediyl)]]‐bis[5‐nitro‐1H‐benz[de]isoquinoline‐1,3‐(2H)‐dione] dimethanesulfonate (DMP 840), a novel bis‐naphthalimide with potent nonselective tumoricidal activity in vitro, Cancer Res., 54, 2199

10.1021/jm01238a029

10.1073/pnas.72.8.2915

10.1093/nar/12.12.4865

10.1093/nar/20.21.5601

10.1016/S0076-6879(80)65059-9

10.1002/jmr.300010307

McRipley R. J., 1994, Efficacy of DMP 840: A novel bis‐naphthalimide cytotoxic agent with human solid tumour xenograft selectivity, Cancer Res., 54, 159

10.1073/pnas.84.4.910

10.1002/jmr.300030102

10.1093/nar/15.18.7411

10.3109/10409239109081126

10.1093/nar/16.9.3655

10.1038/newbio229010a0

10.1093/nar/22.24.5241

10.1021/bi00086a014

10.1021/ja00125a023

10.1021/bi00412a022

10.1021/ja00096a011

10.1021/bi00057a034

10.1021/bi00616a031

10.1002/med.2610060303

Wakelin L. P. G., 1990, Comprehensive medicinal chemistry, 703

10.1016/0022-2836(74)90053-9

10.1016/0022-2836(70)90429-8

10.1038/252653a0

10.1093/nar/2.4.567

10.1093/nar/7.1.217

10.1002/jmr.300070208

10.1016/0378-1119(94)90414-6

10.1007/978-94-009-0385-2

10.1021/bi00132a024

10.1021/bi00566a026

Thông tin
Thông tin xuất bản

FEBS Journal

Tập 240 Số 1

195-208

Thông tin tác giả