Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự ức chế chọn lọc kinase tyrosine lách (SYK) bằng một chất ức chế phân tử nhỏ có khả năng sinh khả dụng đường uống mới, RO9021, ảnh hưởng đến nhiều đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng: Những tác động đối với liệu pháp điều trị bệnh tự miễn với các chất ức chế SYK
Tóm tắt
Kinase tyrosine lách (SYK) là một yếu tố tích hợp chính của các tín hiệu nội bào được kích hoạt bởi các thụ thể miễn dịch, bao gồm thụ thể tế bào B (BCR) và thụ thể Fc, rất quan trọng cho sự phát triển và chức năng của các tế bào lympho. Với hiệu quả lâm sàng của việc giảm số lượng tế bào B trong điều trị viêm khớp dạng thấp và bệnh đa xơ cứng, việc điều chỉnh dược lý tế bào B bằng các phân tử nhỏ hoạt động đường uống có khả năng nhắm chọn SYK là một chiến lược điều trị thay thế hấp dẫn. Một chất ức chế SYK đã được phát triển và thử nghiệm trong nhiều hệ thống in vitro và trong mô hình chuột viêm khớp do collagen (mCIA). Một chất ức chế cạnh tranh ATP mới của SYK, 6-[(1R,2S)-2-Amino-cyclohexylamino]-4-(5,6-dimethyl-pyridin-2-ylamino)-pyridazine-3-carboxylic acid amide, được chỉ định là RO9021, với hồ sơ chọn lọc kinase thích hợp và sinh khả dụng đường uống, đã được phát triển. Ngoài việc ức chế tín hiệu BCR trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của người (PBMC) và máu toàn phần, tín hiệu FcγR trong các tế bào đơn nhân của người, và tín hiệu FcϵR trong các tế bào mast của người, RO9021 đã ngăn chặn sự hình thành osteoclast từ các đại thực bào tuỷ xương chuột trong môi trường in vitro. Thú vị là, tín hiệu Thụ thể Toll-like (TLR) 9 trong các tế bào B của người đã bị ức chế bởi RO9021, dẫn đến mức độ plasmablast, immunoglobulin (Ig) M và IgG giảm khi tế bào B biệt hóa. RO9021 cũng ức chế mạnh mẽ sản xuất interferon loại I bởi các tế bào DC hình cầu miễn dịch (pDC) của người khi được kích hoạt bởi TLR9. Hiệu ứng này là đặc hiệu cho TLR9 vì RO9021 không ức chế tín hiệu bắt nguồn từ TLR4 hoặc JAK-STAT. Cuối cùng, việc sử dụng đường uống RO9021 đã ngăn chặn tiến triển viêm khớp trong mô hình mCIA, với mối quan hệ giữa dược động học (PK) và dược lực học (PD) có thể quan sát được. Việc ức chế hoạt động kinase SYK ảnh hưởng đến nhiều đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. RO9021 có thể là điểm khởi đầu cho việc phát triển các chất ức chế SYK chọn lọc trong điều trị các rối loạn liên quan viêm và liên quan đến tự miễn dịch.
Từ khóa
#kinase tyrosine lách #SYK #chất ức chế #viêm khớp #tế bào B #tín hiệu miễn dịch #liệu pháp tự miễn dịchTài liệu tham khảo
McInnes IB, Schett G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011, 365: 2205-2219. 10.1056/NEJMra1004965.
Tan S, Liao C, Lucas C, Stevenson C, DeMartino J: Targeting the SYK-BTK axis for the treatment of immunological and hematological disorders: recent progress and therapeutic perspectives. Pharmacol Ther. 2013, 138 (2): 294-309. 10.1016/j.pharmthera.2013.02.001.
Fabian MA, Biggs WH, Treiber DK, Atteridge CE, Azimioara MD, Benedetti MG, Carter TA, Ciceri P, Edeen PT, Floyd M, Ford JM, Galvin M, Gerlach JL, Grotzfeld RM, Herrgard S, Insko DE, Insko MA, Lai AG, Lélias JM, Mehta SA, Milanov ZV, Velasco AM, Wodicka LM, Patel HK, Zarrinkar PP, Lockhart DJ: A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat Biotechnol. 2005, 23: 329-336. 10.1038/nbt1068.
Papp E, Tse JK, Ho H, Wang S, Shaw D, Lee S, Barnett J, Swinney DC, Bradshaw JM: Steady state kinetics of spleen tyrosine kinase investigated by a real time fluorescence assay. Biochemistry. 2007, 46: 15103-15114. 10.1021/bi701596u.
Schmitz R, Baumann G, Gram H: Catalytic specificity of phosphotyrosine kinases Blk, Lyn, c-Src and Syk as assessed by phage display. J Mol Biol. 1996, 260: 664-677. 10.1006/jmbi.1996.0429.
Baldock D, Graham B, Akhlaq M, Graff P, Jones CE, Menear K: Purification and characterization of human Syk produced using a baculovirus expression system. Protein Expr Purif. 2000, 18: 86-94. 10.1006/prep.1999.1171.
Villasenor AG, Kondru R, Ho H, Wang S, Papp E, Shaw D, Barnett JW, Browner MF, Kuglstatter A: Structural insights for design of potent spleen tyrosine kinase inhibitors from crystallographic analysis of three inhibitor complexes. Chem Biol Drug Des. 2009, 73: 466-470. 10.1111/j.1747-0285.2009.00785.x.
Atwell S, Adams JM, Badger J, Buchanan MD, Feil IK, Froning KJ, Gao X, Hendle J, Keegan K, Leon BC, Müller-Dieckmann HJ, Nienaber VL, Noland BW, Post K, Rajashankar KR, Ramos A, Russell M, Burley SK, Buchanan SG: A novel mode of Gleevec binding is revealed by the structure of spleen tyrosine kinase. J Biol Chem. 2004, 279: 55827-55832. 10.1074/jbc.M409792200.
Xu D, Kim Y, Postelnek J, Vu MD, Hu DQ, Liao C, Bradshaw M, Hsu J, Zhang J, Pashine A, Srinivasan D, Woods J, Levin A, O’Mahony A, Owens TD, Lou Y, Hill RJ, Narula S, DeMartino J, Fine JS: RN486, a selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, abrogates immune hypersensitivity responses and arthritis in rodents. J Pharma Exper Ther. 2012, 341: 90-103. 10.1124/jpet.111.187740.
Takami M, Kim N, Rho J, Choi Y: Stimulation by toll-like receptors inhibits osteoclast differentiation. J Immunol. 2002, 169: 1516-1523.
Takeshita S, Kaji K, Kudo A: Identification and characterization of the new osteoclast progenitor with macrophage phenotypes being able to differentiate into mature osteoclasts. J Bone Miner Res. 2000, 15: 1477-1488. 10.1359/jbmr.2000.15.8.1477.
Kobayashi K, Takahashi N, Jimi E, Udagawa N, Takami M, Kotake S, Nakagawa N, Kinosaki M, Yamaguchi K, Shima N, Yasuda H, Morinaga T, Higashio K, Martin TJ, Suda T: Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKL–RANK interaction. J Exp Med. 2000, 191: 275-286. 10.1084/jem.191.2.275.
Moon JB, Kim JH, Kim K, Youn BU, Ko A, Lee SY, Kim N: Akt induces osteoclast differentiation through regulating the GSK3beta/NFATc1 signaling cascade. J Immunol. 2012, 188: 163-169. 10.4049/jimmunol.1101254.
Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, Gallant P, Atteridge CE, Campbell BT, Chan KW, Ciceri P, Davis MI, Edeen PT, Faraoni R, Floyd M, Hunt JP, Lockhart DJ, Milanov ZV, Morrison MJ, Pallares G, Patel HK, Pritchard S, Wodicka LM, Zarrinkar PP: A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2008, 26: 127-132. 10.1038/nbt1358.
Lucas MC, Goldstein DM, Hermann JC, Kuglstatter A, Liu W, Luk KC, Padilla F, Slade M, Villasenor AG, Wanner J, Xie W, Zhang X, Liao C: Rational design of highly selective spleen tyrosine kinase inhibitors. J Med Chem. 2012, 55: 10414-10423. 10.1021/jm301367c.
Romas E, Gillespie MT, Martin TJ: Involvement of receptor activator of NFkappaB ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis. Bone. 2002, 30: 340-346. 10.1016/S8756-3282(01)00682-2.
Schett G: Osteoimmunology in rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2009, 11: 210-10.1186/ar2571.
Goldring SR: Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2003, 42: ii11-ii16.
Zou W, Reeve JL, Liu Y, Teitelbaum SL, Ross FP: DAP12 couples c-Fms activation to the osteoclast cytoskeleton by recruitment of Syk. Mol Cell. 2008, 31: 422-431. 10.1016/j.molcel.2008.06.023.
Zou W, Kitaura H, Reeve J, Long F, Tybulewicz VL, Shattil SJ, Ginsberg MH, Ross FP, Teitelbaum SL: Syk, c-Src, the alphavbeta3 integrin, and ITAM immunoreceptors, in concert, regulate osteoclastic bone resorption. J Cell Biol. 2007, 176: 877-888. 10.1083/jcb.200611083.
Mocsai A, Humphrey MB, Van Ziffle JA, Hu Y, Burghardt A, Spusta SC, Majumdar S, Lanier LL, Lowell CA, Nakamura MC: The immunomodulatory adapter proteins DAP12 and Fc receptor gamma-chain (FcRgamma) regulate development of functional osteoclasts through the Syk tyrosine kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004, 101: 6158-6163. 10.1073/pnas.0401602101.
Koga T, Inui M, Inoue K, Kim S, Suematsu A, Kobayashi E, Iwata T, Ohnishi H, Matozaki T, Kodama T, Taniguchi T, Takayanagi H, Takai T: Costimulatory signals mediated by the ITAM motif cooperate with RANKL for bone homeostasis. Nature. 2004, 428: 758-763. 10.1038/nature02444.
Jakus Z, Simon E, Balazs B, Mocsai A: Genetic deficiency of Syk protects mice from autoantibody-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2010, 62: 1899-1910.
Honda F, Kano H, Kanegane H, Nonoyama S, Kim ES, Lee SK, Takagi M, Mizutani S, Morio T: The kinase Btk negatively regulates the production of reactive oxygen species and stimulation-induced apoptosis in human neutrophils. Nat Immunol. 2012, 13: 369-378. 10.1038/ni.2234.
Liu X, Zhan Z, Li D, Xu L, Ma F, Zhang P, Yao H, Cao X: Intracellular MHC class II molecules promote TLR-triggered innate immune responses by maintaining activation of the kinase Btk. Nat Immunol. 2011, 12: 416-424. 10.1038/ni.2015.
Giordani L, Sanchez M, Libri I, Quaranta MG, Mattioli B, Viora M: IFN-alpha amplifies human naive B cell TLR-9-mediated activation and Ig production. J Leukocyte Biol. 2009, 86: 261-271. 10.1189/jlb.0908560.
Kiefer K, Oropallo MA, Cancro MP, Marshak-Rothstein A: Role of type I interferons in the activation of autoreactive B cells. Immunol Cell Biol. 2012, 90: 498-504. 10.1038/icb.2012.10.
Zikherman J, Weiss A: Antigen receptor signaling in the rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2009, 11: 202-
Berg EL: Phenotypic approaches defining toxicity mechanisms. Sanford Burnham Satellite Symposium. 2013, Orlando, FL: Destination Drug Discovery at SLAS: Conference presentation at the 2013 Society for Laboratory Automation and Screening (SLAS)
Pathak S, Mohan C: Cellular and molecular pathogenesis of systemic lupus erythematosus: lessons from animal models. Arthritis Res Ther. 2011, 13: 241-10.1186/ar3465.
Rahman A, Isenberg DA: Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2008, 358: 929-939. 10.1056/NEJMra071297.
Bosch X: Systemic lupus erythematosus and the neutrophil. N Engl J Med. 2011, 365: 758-760. 10.1056/NEJMcibr1107085.
Theofilopoulos AN: TLRs and IFNs: critical pieces of the autoimmunity puzzle. J Clin Invest. 2012, 122: 3464-3466. 10.1172/JCI63835.
Celhar T, Magalhaes R, Fairhurst AM: TLR7 and TLR9 in SLE: when sensing self goes wrong. Immunol Res. 2012, 53: 58-77. 10.1007/s12026-012-8270-1.
Sanjuan MA, Rao N, Lai KT, Gu Y, Sun S, Fuchs A, Fung-Leung WP, Colonna M, Karlsson L: CpG-induced tyrosine phosphorylation occurs via a TLR9-independent mechanism and is required for cytokine secretion. J Cell Biol. 2006, 172: 1057-1068. 10.1083/jcb.200508058.
Sun S, Rao NL, Venable J, Thurmond R, Karlsson L: TLR7/9 antagonists as therapeutics for immune-mediated inflammatory disorders. Inflamm Allergy Drug Targets. 2007, 6: 223-235. 10.2174/187152807783334300.
Lee YH, Bae SC, Kim JH, Song GG: Toll-like receptor polymorphisms and rheumatoid arthritis: a systematic review. Rheumatol Int. 2013, [Epub ahead of print]
Takagi M: Toll-like receptor – a potent driving force behind rheumatoid arthritis. J Clin Exp Hematop. 2011, 51: 77-92. 10.3960/jslrt.51.77.
Tamaki Y, Takakubo Y, Hirayama T, Konttinen YT, Goodman SB, Yamakawa M, Takagi M: Expression of Toll-like receptors and their signaling pathways in rheumatoid synovitis. J Rheumatol. 2011, 38: 810-820. 10.3899/jrheum.100732.
Barrat FJ, Coffman RL: Development of TLR inhibitors for the treatment of autoimmune diseases. Immunol Rev. 2008, 223: 271-283. 10.1111/j.1600-065X.2008.00630.x.
Santegoets KC, van Bon L, van den Berg WB, Wenink MH, Radstake TR: Toll-like receptors in rheumatic diseases: are we paying a high price for our defense against bugs?. FEBS Lett. 2011, 585: 3660-3666. 10.1016/j.febslet.2011.04.028.
Pawar RD, Ramanjaneyulu A, Kulkarni OP, Lech M, Segerer S, Anders HJ: Inhibition of Toll-like receptor-7 (TLR-7) or TLR-7 plus TLR-9 attenuates glomerulonephritis and lung injury in experimental lupus. J Am Soc Nephrol. 2007, 18: 1721-1731. 10.1681/ASN.2006101162.
Barrat FJ, Meeker T, Chan JH, Guiducci C, Coffman RL: Treatment of lupus-prone mice with a dual inhibitor of TLR7 and TLR9 leads to reduction of autoantibody production and amelioration of disease symptoms. Eur J Immunol. 2007, 37: 3582-3586. 10.1002/eji.200737815.