Khối phục chọn lọc các thụ thể acetylcholine nicotinic bởi pimobendan, một loại thuốc điều trị suy tim: giảm tiết và tổng hợp catecholamine trong các tế bào tủy thượng thận

Yumiko Toyohira1, Tatsuhiko Kubo1, Miyabi Watanabe1, Yasuhito Uezono2, Susumu Ueno1, Koji Shinkai3, Masato Tsutsui1, Futoshi Izumi1, Nobuyuki Yanagihara1
1Department of Pharmacology, University of Occupational and Environmental Health, School of Medicine, Kitakyushu ,Japan
2Department of Pharmacology, Nagasaki University, Graduate School of Biochemical Sciences, Nagasaki, Japan
3Department of Psychiatry, University of Occupational and Environmental Health School of Medicine, Kitakyushu, Japan

Tóm tắt

Pimobendan, một chất cảm thụ Ca2+, được sử dụng lâm sàng trong điều trị suy tim mãn tính. Mặc dù suy tim mãn tính có liên quan đến sự kích hoạt của hệ thần kinh giao cảm, nhưng vẫn chưa rõ liệu pimobendan có ảnh hưởng đến chức năng của các nơ-ron giao cảm và tủy thượng thận hay không. Tại đây, chúng tôi báo cáo các tác động ức chế của pimobendan đối với sự tiết và tổng hợp catecholamine trong các tế bào tủy thượng thận bò nuôi cấy. Pimobendan giảm sự tiết catecholamine (IC50=29.5 μM) do carbachol, một chất đồng vận tại các thụ thể acetylcholine nicotinic, nhưng không làm giảm sự tiết do veratridine, một chất kích hoạt các kênh Na+ phụ thuộc điện thế, hoặc do K+ cao, một chất kích hoạt các kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế. Pimobendan cũng ức chế sự xâm nhập của 22Na+ (IC50=25.9 μM) và 45Ca2+ (IC50=26.0 μM) do carbachol gây ra, nhưng không làm giảm sự xâm nhập của 22Na+ do veratridine hoặc sự xâm nhập của 45Ca2+ do K+ cao. Việc giảm sự tiết catecholamine do pimobendan gây ra không thể khắc phục bằng cách tăng nồng độ của carbachol. UD-CG 212, một chuyển hóa hoạt động của pimobendan, làm giảm tiết catecholamine do carbachol gây ra với đường cong nồng độ/ức chế tương tự như pimobendan. Trong các thí nghiệm trong situ, pimobendan ức chế cả tổng hợp catecholamine 14C cơ bản và được kích thích bởi carbachol (IC50=5.3 và 4.9 μM) từ [14C] tyrosine [nhưng không từ l-3, 4-dihydroxyphenyl [3-14C] alanine ([14C]DOPA)], cũng như hoạt động của tyrosine hydroxylase (IC50=3.8 và 4.3 μM). Những phát hiện này cho thấy pimobendan ức chế sự tiết và tổng hợp catecholamine do carbachol gây ra thông qua việc ức chế các thụ thể acetylcholine nicotinic.

Từ khóa

#pimobendan #suy tim mãn tính #catecholamine #thụ thể acetylcholine nicotinic #tủy thượng thận

Tài liệu tham khảo

Böhm M, Morano I, Pieske B, Caspar R, Wankerl M, Zimmermann R, Erdmann E (1991) Contribution of cAMP-phosphodiesterase inhibition and sensitization of the contractile proteins for calcium to the inotropic effect of pimobendan in the failing human myocardium. Circ Res 68:689–701 Chu KM, Shieh SM, Hu OY (1995) Pharmacokinetics and pharmacodynamics enantiomers of pimobendan patients with dilated cardiomyopathy and congestive heart failure after single and repeated oral dosing. Clin Pharmacol Ther 57:610–621 Colucci WS, Wright RF, Braunwald E (1986) New positive inotropic agents in the treatment of congestive heart failure. N Engl J Med 314:349–358 Costa V, Nistri A, Cavalli A, Carloni P (2003) A structural model of agonist binding to the α3β4 neuronal nicotinic receptor. Br J Pharmacol 140:921–931 Di Angelantonio S, Matteoni C, Fabbretti E, Nistri A (2003) Molecularbiology and electrophysiology of neuronal nicotinic receptors of ratchromaffin cells. Eur J Neurosci 11:2313-2322 Freedman NJ, Lefkowitz RJ (2004) Anti-β1-adrenergic receptor antibodies and heart failure: causation, not just correlation. J Clin Invest 113:1379–1382 Fujimoto S, Matsuda T (1990) Effects of pimobendan, a cardiotonic and vasodilating agent with phosphodiesterase inhibiting properties, on isolated arteries and veins of rats. J Pharmacol Exp Ther 252:1304–1311 Hagemeijer F (1993) Calcium sensitization with pimobendan: pharmacology, haemodynamic improvement, and sudden death in patients with chronic congestive heart failure. Eur Heart J 14:551–566 Hagemeijer F, Brand HJ, Roth W (1989) Cardiovascular effects and plasma level profile of pimobendan (UD-CG115 BS) and its metabolite UD-CG212 in patients with congestive heart failure after single and repeated oral dosing. J Cardiovasc Pharmacol 14:302–310 Jaquet K, Heilmeyer LM Jr (1987) Influence of association and of positive inotropic drugs on calcium binding to cardiac troponin C. Biochem Biophys Res Commun 145:1390–1396 Kajiwara K, Yanagita T, Nakashima Y, Wada A, Izumi F, Yanagihara N (2002) Differential effects of short and prolonged exposure to carvedilol on voltage-dependent Na+ channels in cultured bovine adrenal medullary cells. J Pharmacol Exp Ther 302:212–218 Kaye DM, Lefkovits J, Jennings GL, Bergin P, Broughton A, Esler MD (1995) Adverse consequences of high sympathetic nervous activity in the failing human heart. J Am Coll Cardiol 26:1257–1263 Kuwashima H, Matsumura C, Kimura T (2003) Inhibition and facilitation by pimobendan, a calcium sensitizer, of catecholamine secretion from bovine adrenal chromaffin cells. J Pharmacol Sci 91:211–218 Marley PD, Thomson KA, Bralow RA (1995) Protein kinase A and nicotinic activation of bovine adrenal tyrosine hydroxylase. Br J Pharmacol 114:1687–1693 Picciotto MR, Caldarone BJ, Brunzell DH, Zachariou V, Stevens TR (2001) Neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit knockout mice: physiological and behavioral phenotypes and possible clinical implications. Pharmacol Ther 92:89–108 Sasayama S (2002) Inotropic agents and immune modulation. Cardiovasc Drugs Ther 16:237–243 Sata M, Sugiura S, Yamashita H, Aoyagi T, Momomura S, Serizawa T (1995) Pimobendan directly reconstituted thin filament to slide on cardiac myosin. Eur J Pharmacol 290:55–59 Tachikawa E, Tank AW, Yanagihara N, Mosimann W, Weiner N (1986) Phosphorylation of tyrosine hydroxylase on at least three sites in rat pheochromocytoma PC12 cells treated with 56 mM K+: determination of the sites on tyrosine hydroxylase phosphorylated by cyclic AMP-dependent and calcium/calmodulin-dependent protein kinases. Mol Pharmacol 30:476–485 Tsutsui M, Yanagihara N, Minami K, Kobayashi H, Nakashima Y, Kuroiwa A, Izumi F (1994) C-type natriuretic peptide stimulates catecholamine synthesis through the accumulation of cyclic GMP in cultured bovine adrenal medullary cells. J Pharmacol Exp Ther 268:584–589 Utsunomiya K, Yanagihara N, Tachikawa E, Cheah TB, Kajiwara K, Toyohira Y, Ueno S, Izumi F (2001) Stimulation of catecholamine synthesis in cultured bovine adrenal medullary cells by leptin. J Neurochem 76:926–934 Wada A, Takara H, Izumi F, Kobayashi H, Yanagihara N (1985) Influx of 22Na through acetylcholine receptor-associated Na channels: relationship between 22Na influx, 45Ca influx and secretion of catecholamines in cultured bovine adrenal medulla cells. Neuroscience 15:283–292 Yanagihara N, Yokota K, Wada A, Izumi F (1987) Intracellular pH and catecholamine synthesis in cultured bovine adrenal medullary cells: effect of extracellular Na+ removal. J Neurochem 49:1740–1746 Yanagihara N, Okazaki M, Terao T, Uezono Y, Wada A, Izumi F (1991) Stimulatory effects of brain natriuretic peptide on cyclic GMP accumulation and tyrosine hydroxylase activity in cultured bovine adrenal medullary cells. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 343:289–295 Yanagihara N, Oishi Y, Yamamoto H, Tsutsui M, Kondoh J, Sugiura T, Miyamoto E, Izumi F (1996) Phosphorylation of chromogranin A and catecholamine secretion stimulated by elevation of intracellular Ca2+ in cultured bovine adrenal medullary cells. J Biol Chem 271:17463–17468