Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sam68 góp phần gây viêm ruột trong viêm đại tràng thực nghiệm và ở người
Tóm tắt
Sam68 là một protein gắn RNA với vai trò như một adaptor trong quá trình truyền tín hiệu. Các nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã xác định được các chức năng gây viêm và apoptosis quan trọng của Sam68, nằm phía dưới các con đường TNF/TNFR1 và TLR2/3/4. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng mức Sam68 tăng cao trong các mô bị viêm của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và viêm đại tràng loét (UC), gợi ý rằng Sam68 có thể góp phần vào các bệnh viêm mạn tính. Tại đây, chúng tôi giả thuyết rằng việc loại bỏ Sam68 có thể bảo vệ chống lại viêm đại tràng thực nghiệm in vivo, thông qua việc giảm thiểu tín hiệu viêm liên quan đến TNF. Chúng tôi đã sử dụng chuột knockout (KO) Sam68 để nghiên cứu vai trò của Sam68 trong viêm đại tràng thực nghiệm, bao gồm cả sự đóng góp của nó vào sự biểu hiện gen gây viêm do TNF kích thích trong các nuôi cấy organoid ruột ba chiều. Chúng tôi cũng đã nghiên cứu biểu hiện của Sam68 và các gen gây viêm trong mô đại tràng của bệnh nhân UC. Chuột KO Sam68 được điều trị bằng một phác đồ DSS cấp tính cho thấy giảm đáng kể mất trọng lượng và viêm mô bệnh học so với các đối chứng kiểu hoang dã, cho thấy rằng Sam68 góp phần vào viêm đại tràng thực nghiệm. Các cấy ghép tủy xương không cho thấy vai trò bệnh lý của Sam68 cụ thể ở tế bào tạo máu, cho thấy rằng Sam68 không thuộc tế bào tạo máu thúc đẩy tình trạng viêm ruột. Các phân tích biểu hiện gen cho thấy sự thiếu hụt Sam68 làm giảm biểu hiện của các gen gây viêm trong mô đại tràng từ chuột được điều trị DSS, cũng như các organoid đại tràng ba chiều được điều trị bằng TNF. Chúng tôi cũng phát hiện rằng các gen gây viêm, chẳng hạn như TNF, CCR2, CSF2, IL33 và CXCL10, cũng như protein Sam68, đều được điều chỉnh tăng trong các mô đại tràng bị viêm của bệnh nhân UC. Báo cáo này xác định Sam68 là một yếu tố gây viêm quan trọng trong phản ứng với sự tổn thương biểu mô ruột, gợi ý rằng việc nhắm đến Sam68 có thể mang lại hứa hẹn trong điều trị cho bệnh nhân UC.
Từ khóa
#Viêm đại tràng #Sam68 #Viêm mạn tính #TNF #Bệnh nhân viêm đại tràng loétTài liệu tham khảo
de Souza HSP, Fiocchi C, Iliopoulos D (2017) The IBD interactome: an integrated view of aetiology, pathogenesis and therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 14(12):739–749
Goodman WA, Erkkila IP, Pizarro TT (2020) Sex matters: impact on pathogenesis, presentation and treatment of inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 17:740–754
Neurath MF (2017) Current and emerging therapeutic targets for IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 14(5):269–278
Nunez FP et al (2020) Treat-to-target approach in the management of inflammatory Bowel disease. Gastroenterol Hepatol 44:31–319
D’Haens G (2007) Risks and benefits of biologic therapy for inflammatory bowel diseases. Gut 56(5):725–732
Leppkes M et al (2014) Pleiotropic functions of TNF-alpha in the regulation of the intestinal epithelial response to inflammation. Int Immunol 26(9):509–515
Lu Y et al (2018) Toll-like receptors and inflammatory bowel disease. Front Immunol 9:72
Papadakis KA, Targan SR (2000) Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Annu Rev Med 51:289–298
Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ (2001) The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell 104(4):487–501
Bradley JR (2008) TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol 214(2):149–160
Lukong KE, Richard S (2003) Sam68, the KH domain-containing superSTAR. Biochim Biophys Acta 1653(2):73–86
Ramakrishnan P, Baltimore D (2011) Sam68 is required for both NF-kappaB activation and apoptosis signaling by the TNF receptor. Mol Cell 43(2):167–179
Tomalka JA, de Jesus TJ, Ramakrishnan P (2017) Sam68 is a regulator of Toll-like receptor signaling. Cell Mol Immunol 14(1):107–117
Fusaki N et al (1997) Interaction between Sam68 and Src family tyrosine kinases, Fyn and Lck, in T cell receptor signaling. J Biol Chem 272(10):6214–6219
Frisone P et al (2015) SAM68: signal transduction and RNA metabolism in human cancer. Biomed Res Int 2015:528954
Busa R et al (2007) The RNA-binding protein Sam68 contributes to proliferation and survival of human prostate cancer cells. Oncogene 26(30):4372–4382
Fu K et al (2016) Sam68/KHDRBS1 is critical for colon tumorigenesis by regulating genotoxic stress-induced NF-kappaB activation. Elife 5:e15018
Qian J et al (2016) Sam68 modulates apoptosis of intestinal epithelial cells via mediating NF-kappaB activation in ulcerative colitis. Mol Immunol 75:48–59
Sun W et al (2018) Sam68 promotes invasion, migration, and proliferation of fibroblast-like synoviocytes by enhancing the NF-kappaB/P65 pathway in rheumatoid arthritis. Inflammation 41(5):1661–1670
Sato T et al (2011) Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts. Nature 469(7330):415–418
de Jesus TJ, Ramakrishnan P (2020) NF-kappaB c-Rel dictates the inflammatory threshold by acting as a transcriptional repressor. iScience 23(3):100876
Fu K et al (2013) Sam68 modulates the promoter specificity of NF-kappaB and mediates expression of CD25 in activated T cells. Nat Commun 4:1909
Perez-Perez A et al (2016) Sam68 mediates the activation of insulin and leptin signalling in breast cancer cells. PLoS ONE 11(7):e0158218
Sanchez-Margalet V, Najib S (2001) Sam68 is a docking protein linking GAP and PI3K in insulin receptor signaling. Mol Cell Endocrinol 183(1–2):113–121
Goodman WA et al (2018) Estrogen receptor alpha loss-of-function protects female mice from DSS-induced experimental colitis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 5(4):630-633 e1
Chassaing B et al (2014) Dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice. Curr Protoc Immunol 104:15–25
Qiao A et al (2021) Ablation of Sam68 in adult mice increases thermogenesis and energy expenditure. FASEB J 35(8):e21772
Scaldaferri F et al (2007) Crucial role of the protein C pathway in governing microvascular inflammation in inflammatory bowel disease. J Clin Invest 117(7):1951–1960
Scaldaferri F et al (2009) VEGF-A links angiogenesis and inflammation in inflammatory bowel disease pathogenesis. Gastroenterology 136(2):585–95 e5
Okayasu I et al (1990) A novel method in the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice. Gastroenterology 98(3):694–702
Jabado N et al (1998) Sam68 association with p120GAP in CD4+ T cells is dependent on CD4 molecule expression. J Immunol 161(6):2798–2803
Gilbert C et al (2001) Evidence for a role for SAM68 in the responses of human neutrophils to ligation of CD32 and to monosodium urate crystals. J Immunol 166(7):4664–4671
Grossmann J et al (1998) New isolation technique to study apoptosis in human intestinal epithelial cells. Am J Pathol 153(1):53–62
Ungaro R et al (2017) Ulcerative colitis. Lancet 389(10080):1756–1770
Jarnerot G et al (2005) Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 128(7):1805–1811
Reinisch W et al (2011) Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 60(6):780–787
Rutgeerts P et al (2005) Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 353(23):2462–2476
Sandborn WJ et al (2014) Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 146(1):85–95 (quiz e14-5)
Tomalka JA, de Jesus TJ, Ramakrishnan P (2016) Sam68 is a regulator of Toll-like receptor signaling. Cell Mol Immunol
Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS (2010) Inflammatory bowel disease. Annu Rev Immunol 28:573–621
Fuss IJ et al (1996) Disparate CD4+ lamina propria (LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory bowel disease. Crohn’s disease LP cells manifest increased secretion of IFN-gamma, whereas ulcerative colitis LP cells manifest increased secretion of IL-5. J Immunol 157(3):1261–1270
Sartor RB (2006) Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3(7):390–407
Shivaji UN et al (2019) Review article: managing the adverse events caused by anti-TNF therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 49(6):664–680
Vulliemoz M et al (2020) TNF-Alpha blockers in inflammatory bowel diseases: practical recommendations and a user’s guide: an update. Digestion 101(Suppl 1):16–26
Lukong KE et al (2005) Tyrosine phosphorylation of sam68 by breast tumor kinase regulates intranuclear localization and cell cycle progression. J Biol Chem 280(46):38639–38647
Paronetto MP et al (2007) The RNA-binding protein Sam68 modulates the alternative splicing of Bcl-x. J Cell Biol 176(7):929–939
Resnick RJ et al (1997) Phosphorylation of the Src substrate Sam68 by Cdc2 during mitosis. Oncogene 15(11):1247–1253
Monteleone G et al (2005) Post-transcriptional regulation of Smad7 in the gut of patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 129(5):1420–1429
Hu D et al (2015) Interplay between arginine methylation and ubiquitylation regulates KLF4-mediated genome stability and carcinogenesis. Nat Commun 6:8419
Lorton BM, Shechter D (2019) Cellular consequences of arginine methylation. Cell Mol Life Sci 76(15):2933–2956
Babic I, Jakymiw A, Fujita DJ (2004) The RNA binding protein Sam68 is acetylated in tumor cell lines, and its acetylation correlates with enhanced RNA binding activity. Oncogene 23(21):3781–3789
Cote J et al (2003) Sam68 RNA binding protein is an in vivo substrate for protein arginine N-methyltransferase 1. Mol Biol Cell 14(1):274–287
Hayashi S et al (2017) PI3K p85alpha subunit-deficient macrophages protect mice from acute colitis due to the enhancement of IL-10 production. Sci Rep 7(1):6187
Kim JK et al (2016) Grim19 attenuates DSS induced colitis in an animal model. PLoS ONE 11(6):e0155853
Sun M et al (2017) Hypoxia inducible factor-1alpha-induced interleukin-33 expression in intestinal epithelia contributes to mucosal homeostasis in inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol 187(3):428–440
Paronetto MP et al (2009) Sam68 regulates translation of target mRNAs in male germ cells, necessary for mouse spermatogenesis. J Cell Biol 185(2):235–249
Richard S et al (2005) Ablation of the Sam68 RNA binding protein protects mice from age-related bone loss. PLoS Genet 1(6):e74
Hu B et al (2010) Inflammation-induced tumorigenesis in the colon is regulated by caspase-1 and NLRC4. Proc Natl Acad Sci USA 107(50):21635–21640
Mantovani A et al (2008) Cancer-related inflammation. Nature 454(7203):436–444
Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF (2001) The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 48(4):526–535
Jess T, Rungoe C, Peyrin-Biroulet L (2012) Risk of colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a meta-analysis of population-based cohort studies. Clin Gastroenterol Hepatol 10(6):639–645
Lutgens MW et al (2013) Declining risk of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: an updated meta-analysis of population-based cohort studies. Inflamm Bowel Dis 19(4):789–799
Wang Y et al (2017) Expression of Sam68 correlates with cell proliferation and survival in epithelial ovarian cancer. Reprod Sci 24(1):97–108
Raval G, Mehta P (2010) TNF-alpha inhibitors: are they carcinogenic? Drug Healthc Patient Saf 2:241–247