Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Độ an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của Kukoamine B ở tình nguyện viên khỏe mạnh: Nghiên cứu giai đoạn I ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, nhiều liều
Tóm tắt
Kukoamine B (KB) là một loại thuốc điều trị sốc nhiễm trùng mới nhắm tới lipopolysaccharide và DNA CpG. Nghiên cứu này nhằm đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp và hồ sơ dược động học (PK) của nhiều liều KB ở những tình nguyện viên khỏe mạnh. Các tình nguyện viên khỏe mạnh đã được phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1:1 để nhận các liều tiêm truyền tĩnh mạch nhiều lần của KB 0.06 mg/kg, 0.12 mg/kg, 0.24 mg/kg hoặc giả dược (được tiêm mỗi 8 giờ mỗi ngày) trong 7 ngày và sau đó được theo dõi thêm 7 ngày tại Bệnh viện Y học Liên hiệp Bắc Kinh. Các chỉ số chính là các sự kiện bất lợi (AEs), và các chỉ số thứ cấp là các tham số PK của lần dùng đầu tiên và lần dùng cuối cùng. Dữ liệu của 18 tình nguyện viên trong nhóm KB và 6 tình nguyện viên trong nhóm giả dược đã được tổng hợp và phân tích. Các AEs xảy ra ở 12 (66.67%) tình nguyện viên trong nhóm KB và 4 (66.67%) tình nguyện viên trong nhóm giả dược. Các sự kiện bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) xảy ra ở 8 (44.44%) tình nguyện viên trong nhóm KB và 2 (33.33%) tình nguyện viên trong nhóm giả dược. Tăng triglyceride máu (4 [22.22%] so với 2 [33.33%]) và nhịp tim chậm xoang (3 [16.67%] so với 0) là các AEs thường gặp nhất. Thời gian bán hủy trung bình, sự thanh thải, và thể tích phân bố của KB lần lượt là 3.40–4.88 giờ, 9.35–13.49 L/giờ, và 45.74–101.90 L. Tỷ lệ tích lũy trung bình của diện tích dưới đường cong nồng độ huyết tương - thời gian và nồng độ huyết tương tối đa lần lượt là 1.06 và 1.02. Các tiêm truyền tĩnh mạch đơn và nhiều lần của KB với liều từ 0.06 đến 0.24 mg/kg là an toàn và dung nạp tốt ở những tình nguyện viên khỏe mạnh. Mã định danh ClinicalTrials.gov, NCT02690961.
Từ khóa
#Kukoamine B #sốc nhiễm trùng #độ an toàn #khả năng dung nạp #dược động học #tình nguyện viên khỏe mạnh #nghiên cứu giai đoạn I.Tài liệu tham khảo
Chakraborty RK, Burns B. Systemic inflammatory response syndrome. Treasure Island: StatPearls. 2022.
Lupu F. “Crossroads in sepsis research” review series overview of the pathophysiology of sepsis. J Cell Mol Med. 2008;12:1072–3.
Boller EM, Otto CM. Sepsis. In: Silverstein DC, Hopper K, editors. Small animal critical care medicine. Saint Louis: Saunders; 2009. p. 454–8.
Gavins FNE. Sepsis. In: Gavins FNE, Stokes KY, editors. Vascular responses to pathogens. Boston: Academic; 2016. p. 1–9.
Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013;369:840–51.
Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:801–10.
Nagata I, Abe T, Ogura H, Kushimoto S, Fujishima S, Gando S. Intensive care unit model and in-hospital mortality among patients with severe sepsis and septic shock: a secondary analysis of a multicenter prospective observational study. Medicine (Baltimore). 2021;100: e26132.
Pravda J. Sepsis: evidence-based pathogenesis and treatment. World J Crit Care Med. 2021;10:66–80.
Lee J, Levy MM. Treatment of patients with severe sepsis and septic shock: current evidence-based practices. R I Med J. 2013;2019(102):18–21.
Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. E-Book: Elsevier Health Sciences; 2019.
Matsuura M. Structural modifications of bacterial lipopolysaccharide that facilitate Gram-negative bacteria evasion of host innate immunity. Front Immunol. 2013;4:109.
Briassouli E, Tzanoudaki M, Daikos G, et al. 0104. Modulatory effects of heat shock with or without glutamine compared to LPS on peripheral blood mononuclear cells heat-shock-protein 90α expression in severe sepsis and trauma. Intensive Care Med Exp. 2014;2(Suppl 1):14.
Kim TH, Kim D, Lee H, et al. CpG-DNA induces bacteria-reactive IgM enhancing phagocytic activity against Staphylococcus aureus infection. BMB Rep. 2019;52:635–40.
Kim TH, Park J, Kim D, et al. Anti-bacterial effect of CpG-DNA involves enhancement of the complement systems. Int J Mol Sci. 2019;20:3397.
Hume DA, Underhill DM, Sweet MJ, Ozinsky AO, Liew FY, Aderem A. Macrophages exposed continuously to lipopolysaccharide and other agonists that act via toll-like receptors exhibit a sustained and additive activation state. BMC Immunol. 2001;2:11.
De Nardo D, De Nardo CM, Nguyen T, Hamilton JA, Scholz GM. Signaling crosstalk during sequential TLR4 and TLR9 activation amplifies the inflammatory response of mouse macrophages. J Immunol. 2009;183:8110–8.
Wang H, Hu X, Wang T, et al. Exposure-response modeling to support dosing selection for phase IIb development of kukoamine B in sepsis patients. Front Pharmacol. 2021;12:645130.
Zhao Q, Li L, Zhu Y, et al. Kukoamine B ameliorate insulin resistance, oxidative stress, inflammation and other metabolic abnormalities in high-fat/high-fructose-fed rats. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:1843–53.
Liu X, Zheng X, Wang N, et al. Kukoamine B, a novel dual inhibitor of LPS and CpG DNA, is a potential candidate for sepsis treatment. Br J Pharmacol. 2011;162:1274–90.
Qin WT, Wang X, Shen WC, Sun BW. A novel role of kukoamine B: inhibition of the inflammatory response in the livers of lipopolysaccharide-induced septic mice via its unique property of combining with lipopolysaccharide. Exp Ther Med. 2015;9:725–32.
Zhang J, Qin W, Lyu W, Shen W, Wang X, Sun B. [Inhibitory effect of kukoamine B on lung inflammatory responses in mice with sepsis]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2014;26:493–7.
Lyu W, Qin W, Zhang J, Shen W, Wang X, Sun B. [Inhibitory effects of Kukoamine B on the inflammatory response of small intestine in lipopolysaccharide-induced septic mice and its potential mechanisms]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2015;27:121–6.
Wang Z, Zhao Q, Li L, et al. Development and validation of a rapid and sensitive UPLC-MS/MS method for quantification of kukoamine B in human plasma: application to a clinical pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Anal. 2017;132:1–6.
Zhao Q, Li L, Wang Z, et al. Ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry assay for determination of kukoamine B in human blood and urine. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016;1031:8–14.