STING là một yếu tố tiên lượng liên quan đến hoại tử khối u, sự suy biến sarcomatoid và di căn xa trong ung thư thận tế bào sáng

Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin - 2023
Stefano Marletta1,2, Anna Caliò2, Giuseppe Bogina3, Mimma Rizzo4, Matteo Brunelli2, Serena Pedron2, Lisa Marcolini1, Lavinia Stefanizzi1, Stefano Gobbo5, Alessandro Princiotta6, Camillo Porta7, Angela Pecoraro8,9, Alessandro Antonelli6, Guido Martignoni1,2
1Department of Pathology, Pederzoli Hospital, Peschiera del Garda, Italy
2Department of Diagnostic and Public Health, Section of Pathology, University of Verona, Verona, Italy
3Department of Pathology, IRCCS Sacro Cuore Don Calabria Hospital, Negrar, Italy
4Division of Medical Oncology, A.O.U. Consorziale Policlinico di Bari, Bari, Italy
5Department of Translational Medicine, University of Ferrara, Ferrara, Italy
6Department of Urology, University of Verona, Verona, Italy
7Interdisciplinary Department of Medicine, University of Bari “A. Moro, Bari, Italy
8Department of Urology, San Luigi Gonzaga Hospital, University of Turin, Turin, Italy
9Department of Urology, Pederzoli Hospital, Peschiera del Garda, Italy

Tóm tắt

STING là một phân tử liên quan đến các phản ứng miễn dịch chống lại các đoạn DNA chuỗi đôi, được giải phóng trong các bệnh nhiễm khuẩn và u bướu, vai trò của nó trong các tương tác giữa các tế bào miễn dịch và tế bào u bướu trong ung thư thận tế bào sáng chưa được nghiên cứu. Chúng tôi đã điều tra sự biểu hiện miễn dịch mô học của STING trong một loạt 146 trường hợp ung thư thận tế bào sáng và đối chiếu với các yếu tố tiên lượng bệnh lý chính. Hơn nữa, sự thâm nhập viêm của khối u đã được đánh giá và nghiên cứu các phân nhóm tế bào lympho. Sự biểu hiện của STING đã được quan sát thấy ở 36% (53/146) mẫu, thường gặp hơn trong các khối u độ cao (G3–G4) (48%, 43/90) và khối u tái phát/di căn (75%, 24/32) so với các khối u độ thấp (G1–G2) và các u bướu không xâm lấn (16%, 9/55). Nhuộm STING có sự tương quan với các tham số hành vi độc ác, bao gồm hoại tử hạt đông tụ (p = 0.001), giai đoạn (p < 0.001) và sự phát triển của di căn (p < 0.001). Trong số các tham số tiên lượng, sự biểu hiện miễn dịch STING đạt được ý nghĩa thống kê độc lập (p = 0.029) trong phân tích đa biến, cùng với giai đoạn và sự hiện diện của hoại tử hạt đông tụ. Về môi trường miễn dịch của khối u, không có sự liên kết thống kê đáng kể nào được chứng minh giữa các tế bào lympho thâm nhập vào khối u và STING. Kết quả của chúng tôi cung cấp những hiểu biết mới về vai trò của STING trong các ung thư thận tế bào sáng có tính chất độc ác, gợi ý sự áp dụng của nó như một dấu hiệu tiên lượng và một phân tử có thể nhắm mục tiêu cho các liệu pháp miễn dịch cụ thể.

Từ khóa

#STING #ung thư thận tế bào sáng #hoại tử #suy biến sarcomatoid #di căn

Tài liệu tham khảo

Motwani M, Pesiridis S, Fitzgerald KA (2019) DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nature reviews Genetics 20:657–674. https://doi.org/10.1038/s41576-019-0151-1

Cai X, Chiu Y-H, Chen ZJ (2014) The cGAS-cGAMP-STING pathway of cytosolic DNA sensing and signaling. Molecular cell 54:289–296. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.03.040

Ishikawa H, Ma Z, Barber GN (2009) STING regulates intracellular DNA-mediated, type I interferon-dependent innate immunity. Nature 461:788–792. https://doi.org/10.1038/nature08476

Ishikawa H, Barber GN (2008) STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature 455:674–678. https://doi.org/10.1038/nature07317

Archer KA, Durack J, Portnoy DA (2014) STING-dependent type I IFN production inhibits cell-mediated immunity to Listeria monocytogenes. PLoS pathogens 10:e1003861. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003861

Lam E, Stein S, Falck-Pedersen E (2014) Adenovirus detection by the cGAS/STING/TBK1 DNA sensing cascade. Virology journal 88:974–981. https://doi.org/10.1128/JVI.02702-13

Maringer K, Fernandez-Sesma A (2014) Message in a bottle: lessons learned from antagonism of STING signalling during RNA virus infection. Cytokine and Growth Factor Reviews 25:669–679. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.08.004

Janko C, Schorn C, Grossmayer GE, Frey B, Herrmann M, Gaipl US, Munoz LE (2008) Inflammatory clearance of apoptotic remnants in systemic lupus erythematosus (SLE). Autoimmunity reviews 8:9–12. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2008.07.015

Hootman JM, Helmick CG, Barbour KE, Theis KA, Boring MA (2016) Updated projected prevalence of self-reported doctor-diagnosed arthritis and arthritis-attributable activity limitation among US adults, 2015-2040. Arthritis and Rheumatology (Hoboken, N.J.) 68:1582–1587. https://doi.org/10.1002/art.39692

Wei B, Xu L, Guo W, Wang Y, Wu J, Li X, Cai X, Hu J, Wang M, Xu Q, Liu W, Gu Y (2021) SHP2-mediated inhibition of DNA repair contributes to cGAS-STING activation and chemotherapeutic sensitivity in colon cancer. Cancer research 81(12):3215–3228. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3738

Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, Tange S, Mitsuishi Y, Thai TC, Masuda S, Piel BP, Sholl LM, Kirschmeier PT, Paweletz CP, Watanabe H, Yajima M, Barbie DA (2019) Suppression of STING associated with LKB1 loss in KRAS-driven lung cancer. Cancer Discovery 9:34–45. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0689

Gilmore E, McCabe N, Kennedy RD, Parkes EE (2019) DNA repair deficiency in breast cancer: opportunities for immunotherapy. Journal of oncology 2019:4325105. https://doi.org/10.1155/2019/4325105

Caliò A, Brunelli M, Gobbo S, Pedron S, Segala D, Argani P, Martignoni G (2021) Stimulator of interferon genes (STING) immunohistochemical expression in the spectrum of perivascular epithelioid cell (PEC) lesions of the kidney. Pathology 53(5):579–585. https://doi.org/10.1016/j.pathol.2020.09.025

Msaouel P, Malouf GG, Su X, Yao H, Tripathi DN, Soeung M, Gao J, Rao P, Coarfa C, Creighton CJ, Bertocchio J-P, Kunnimalaiyaan S, Multani AS, Blando J, He R, Shapiro DD, Perelli L, Srinivasan S, Carbone F et al (2020) Comprehensive molecular characterization identifies distinct genomic and immune hallmarks of renal medullary carcinoma. Cancer Cell 37:720–734.e13. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.04.002

Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, Chan V, Fearon DF, Merad M, Coussens LM, Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Hedrick CC, Vonderheide RH, Pittet MJ, Jain RK, Zou W, Howcroft TK, Woodhouse EC, Weinberg RA, Krummel MF (2018) Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nature medicine 24:541–550. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0014-x

Takahara T, Murase Y, Tsuzuki T (2021) Urothelial carcinoma: variant histology, molecular subtyping, and immunophenotyping significant for treatment outcomes. Pathology 53:56–66. https://doi.org/10.1016/j.pathol.2020.09.004

Delahunt B, McKenney JK, Lohse CM, Leibovich BC, Thompson RH, Boorjian SA, Cheville JC (2013) A novel grading system for clear cell renal cell carcinoma incorporating tumor necrosis. American Journal of Surgical Pathology 37:311–322. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318270f71c

WHO Classification of Tumours (2022) Urinary and male genital tumours, WHO Classification of Tumours Editorial Board, 5th edn. IARC press, Lyon

Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G, Humphrey PA, Magi-Galluzzi C, McKenney J, Egevad L, Algaba F, Moch H, Grignon DJ, Montironi R, Srigley JR (2013) The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. American Journal of Surgical Pathology 37:1490–1504. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318299f0fb

Samaratunga H, Delahunt B, Srigley JR, Berney DM, Cheng L, Evans A, Furusato B, Leite KRM, MacLennan GT, Martignoni G, Moch H, Pan C-C, Paner G, Ro J, Thunders M, Tsuzuki T, Wheeler T, van der Kwast T, Varma M et al (2020) Granular necrosis: a distinctive form of cell death in malignant tumours. Pathology 52:507–514. https://doi.org/10.1016/j.pathol.2020.06.002

Galfano A, Novara G, Iafrate M, Cavalleri S, Martignoni G, Gardiman M, D’Elia C, Patard JJ, Artibani W, Ficarra V (2008) Mathematical models for prognostic prediction in patients with renal cell carcinoma. Urologia internationalis 80:113–123. https://doi.org/10.1159/000112599

Lane BR, Kattan MW (2008) Prognostic models and algorithms in renal cell carcinoma. Urologic Clinics of North America 35:613–625. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2008.07.003

Wang X, Xu H, Guo M, Shen Y, Li P, Wang Z, Zhan M (2021) The use of an oxidative stress scoring system in prognostic prediction for kidney renal clear cell carcinoma. Cancer communications (London, England) 41:354–357. https://doi.org/10.1002/cac2.12152

Massari F, Ciccarese C, Porcaro AB, Ferrero S, Gazzano G, Artibani W, Modena A, Bria E, Sava T, Caliò A, Novara G, Ficarra V, Chilosi M, Martignoni G, Bosari S, Cheng L, Tortora G, Brunelli M (2014) Quantitative score modulation of HSP90 and HSP27 in clear cell renal cell carcinoma. Pathology 46:523–526. https://doi.org/10.1097/PAT.0000000000000150

Freund A, Laberge R-M, Demaria M, Campisi J (2012) Lamin B1 loss is a senescence-associated biomarker. Molecular Biology of the Cell 23:2066–2075. https://doi.org/10.1091/mbc.E11-10-0884

Glück S, Guey B, Gulen MF, Wolter K, Kang T-W, Schmacke NA, Bridgeman A, Rehwinkel J, Zender L, Ablasser A (2017) Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence. Nature cell biology 19:1061–1070. https://doi.org/10.1038/ncb3586

Corrales L, Glickman LH, McWhirter SM, Kanne DB, Sivick KE, Katibah GE, Woo S-R, Lemmens E, Banda T, Leong JJ, Metchette K, Dubensky TWJ, Gajewski TF (2015) Direct activation of STING in the tumor microenvironment leads to potent and systemic tumor regression and immunity. Cell reports 11:1018–1030. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.04.031

Larkin B, Ilyukha V, Sorokin M, Buzdin A, Vannier E, Poltorak A (2017) Cutting edge: activation of STING in T cells induces type I IFN responses and cell death. Journal of Immunology 199:397–402. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601999

Dou Z, Ghosh K, Vizioli MG, Zhu J, Sen P, Wangensteen KJ, Simithy J, Lan Y, Lin Y, Zhou Z, Capell BC, Xu C, Xu M, Kieckhaefer JE, Jiang T, Shoshkes-Carmel M, Al Tanim KMA, Barber GN, Seykora JT et al (2017) Cytoplasmic chromatin triggers inflammation in senescence and cancer. Nature 550:402–406. https://doi.org/10.1038/nature24050

Yang H, Wang H, Ren J, Chen Q, Chen ZJ (2017) cGAS is essential for cellular senescence. Proceedings of the National Academy of Sciences 114:E4612–E4620. https://doi.org/10.1073/pnas.1705499114

Bakhoum SF, Landau DA (2017) Chromosomal instability as a driver of tumor heterogeneity and evolution. Cold Spring Harbor perspectives in medicine 7(6):a029611. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a029611

Yan H, Lu W, Wang F (2023) The cGAS-STING pathway: a therapeutic target in chromosomally unstable cancers., Signal Transduct. Targeted Therapy 8:45. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01328-4

Wang Y, Zhang Y (2020) Prognostic role of interleukin-6 in renal cell carcinoma: a meta-analysis. Clinical and Translational Oncology 22:835–843. https://doi.org/10.1007/s12094-019-02192-x

Davis D, Tretiakova MS, Kizzar C, Woltjer R, Krajbich V, Tykodi SS, Lanciault C, Andeen NK (2020) Abundant CD8+ tumor infiltrating lymphocytes and beta-2-microglobulin are associated with better outcome and response to interleukin-2 therapy in advanced stage clear cell renal cell carcinoma. Annals of diagnostic pathology 47:151537. https://doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2020.151537

Motzer R, Alekseev B, Rha S-Y, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, Kopyltsov E, Méndez-Vidal MJ, Kozlov V, Alyasova A, Hong S-H, Kapoor A, Alonso Gordoa T, Merchan JR, Winquist E, Maroto P, Goh JC et al (2021) Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma., N. The New England Journal of Medicine 384:1289–1300. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035716

Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, Albiges L, Haanen JB, Larkin J, Mu XJ, Ching KA, Uemura M, Pal SK, Alekseev B, Gravis G, Campbell MT, Penkov K, Lee JL, Hariharan S, Wang X, Zhang W, Wang J et al (2020) Avelumab plus axitinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN Renal 101 trial. Nature medicine 26:1733–1741. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1044-8

Powles T, Plimack ER, Soulières D, Waddell T, Stus V, Gafanov R, Nosov D, Pouliot F, Melichar B, Vynnychenko I, Azevedo SJ, Borchiellini D, McDermott RS, Bedke J, Tamada S, Yin L, Chen M, Molife LR, Atkins MB, Rini BI (2020) Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology 21:1563–1573. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30436-8

Bakhoum SF, Ngo B, Laughney AM, Cavallo J-A, Murphy CJ, Ly P, Shah P, Sriram RK, Watkins TBK, Taunk NK, Duran M, Pauli C, Shaw C, Chadalavada K, Rajasekhar VK, Genovese G, Venkatesan S, Birkbak NJ, McGranahan N et al (2018) Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response. Nature 553:467–472. https://doi.org/10.1038/nature25432

Hong C, Schubert M, Tijhuis AE, Requesens M, Roorda M, van den Brink A, Ruiz LA, Bakker PL, van der Sluis T, Pieters W, Chen M, Wardenaar R, van der Vegt B, Spierings DCJ, de Bruyn M, van Vugt MATM, Foijer F (2022) cGAS-STING drives the IL-6-dependent survival of chromosomally instable cancers. Nature 607:366–373. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04847-2

Thông tin
Thông tin xuất bản

Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin

Thông tin tác giả