Vai trò của Androgens trong sự phát triển tế bào ung thư vú MCF-7 và tác động ức chế của Letrozole
Tóm tắt
Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng androgens ức chế tế bào ung thư vú và sự phát triển của khối u. Ngược lại, androgens có thể được chuyển đổi thành estrogen có khả năng gây phân chia tế bào thông qua aromatase trong các tế bào ung thư vú. Ở đây, chúng tôi báo cáo rằng androgens, chẳng hạn như androstenedione có khả năng aromat hóa và 5α-dihydrotestosterone không thể aromat hóa, ức chế sự sinh trưởng của tế bào MCF-7. Hiệu ứng này chỉ được quan sát thấy trong điều kiện không có estrogen hoặc ở nồng độ thấp của estrogen, và rõ rệt ở các tế bào có hoạt động aromatase thấp. Sự phát triển của một dòng tế bào MCF-7 mới được chuyển gene ổn định với aromatase (Ac1) bị kích thích bởi sự chuyển đổi androstenedione thành estrogen và nhạy cảm với các chất ức chế aromatase. Chúng tôi cho thấy việc chặn thụ thể androgen (AR) trong các tế bào này bằng chất kháng androgen casodex hoặc RNAi nhỏ chống AR đã ức chế tác động chống phân chia của dihydrotestosterone và letrozole (chất ức chế aromatase). Chúng tôi cũng cho thấy sự ức chế protein chống apoptosis Bcl-2 do estrogen kích thích có thể tham gia vào các tác động chống phân chia của androgens và letrozole. Những tác động này có thể đảo ngược bởi casodex. Tổng kết lại, các kết quả gợi ý rằng các chất ức chế aromatase có thể đóng vai trò trong việc ức chế sự phát triển không chỉ bằng cách giảm sản xuất nội bào estrogen mà còn bằng cách làm lộ tác động ức chế của androgens thông qua thụ thể AR. (Cancer Res 2006; 66(15): 7775-82)
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Davidson NE, Lippman ME. The role of estrogens in growth regulation of breast cancer. Crit Rev Oncog 1989; 1: 89–111.
Labrie F, Luu-The V, Labrie C, et al. Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone. Endocr Rev 2003; 24: 152–82.
Kiss R, De Launoit Y, Wouters W, et al. Inhibitory action of androstenedione on the proliferation and cell cycle kinetics of aromatase-free MXT and MCF-7 mammary tumor cell lines. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 837–43.
Di Monaco M, Leornardi L, Gatto V, Gallo M, Brignardello E, Boccuzzi G. Dihydrotestosterone affects the growth of hormone-unresponsive breast cancer cells: an indirect action. Anticancer Res 1995; 15: 2581–4.
Yeap BB, Krueger RG, Leedman PJ. Differential posttranscriptional regulation of androgen receptor gene expression by androgen in prostate and breast cancer cells. Endocrinology 1999; 140: 3282–91.
Andò S, De Amicis F, Rago V, et al. Breast cancer: from estrogen to androgen receptor. Mol Cell Endocrinol 2002; 193: 121–8.
Ortmann J, Prifi S, Bohlmann MK, Rehberger-Schneider S, Strowitzki T, Rabe T. Testosterone and 5α-dihydrotestosterone inhibit in vitro growth of human breast cancer cell lines. Gynecol Endocrinol 2002; 16: 113–20.
Greeve MA, Allan RK, Harvey JM, Bentel JM. Inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation by 5α-dihydrotestosterone; a role for p21Cip1/WF1. J Mol Endocrinol 2004; 32: 793–810.
Poulin R, Baker D, Labrie F. Androgens inhibit basal and estrogen-induced cell proliferation in the ZR-75–1 human breast cancer cell line. Breast Cancer Res Treat 1988; 12: 213–25.
Kennedy BJ. Fluxymesterone therapy in treatment of advanced breast cancer. N Engl J Med 1958; 259: 673–5.
Cooperative Breast Cancer Group. Testosterone propionate therapy of breast cancer. JAMA 1964; 188: 1069–72.
Gordan GS, Halden A, Horn Y, Fuery JJ, Parsons RJ, Walter RM. Calusterone (7β,17α-dimethyltestosterone) as primary and secondary therapy of advanced breast cancer. Oncology 1973; 28: 138–46.
Ingle JN, Twito DI, Schaid DJ, et al. Combination hormonal therapy with tamoxifen plus fluoxymesterone vs. tamoxifen alone in postmenopausal women with metastatic breast cancer. A phase II study. Cancer 1991; 67: 886–91.
Moinfar F, Okcu M, Tsybrovskyy O, et al. Androgen receptors frequently are expressed in breast carcinomas: potential relevance to new therapeutic strategies. Cancer 2003; 98: 703–11.
Lapointe J, Fournier A, Richard V, Labrie C. Androgens down-regulate bcl-2 protooncogene expression in ZR-75–1 human breast cancer cells. Endocrinology 1999; 140: 416–21.
Leung LK, Wang TT. Paradoxical regulation of Bcl-2 family proteins by 17β-oestradiol in human breast cancer cells MCF-7. Br J Cancer 1999; 81: 387–92.
Brodie AM, Njar VC. Aromatase inhibitors in advanced breast cancer: mechanism of action and clinical implications. J Steroid Biochem Mol Biol 1998; 66: 1–10.
Miller WR, O'Neill JS. The significance of steroid metabolism in human cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1990; 37: 317–25.
Reed MJ, Owen AM, Lai LC, et al. In situ oestrone synthesis in normal breast and breast tumor tissues: effect of treatment with 4-hydroxyandrostenedione. Int J Cancer 1989; 44: 233–7.
Szymczak J, Milewicz A, Thijssen JH, Blankenstein MA, Daroszewski J. Concentration of sex steroids in adipose tissue after menopause. Steroids 1998; 63: 319–21.
Blankenstein MA, Maitimu-Smeele I, Donker GH, et al. On the significance of in situ production of oestrogens in human breast cancer tissue. J Steroid Biochem Mol Biol 1992; 41: 891–6.
Brodie A, Lu Q, Nakamura J. Aromatase in the normal breast and breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1997; 61: 281–6.
Brodie A, Jelovac D, Macedo L, Sabnis G, Tilghman S, Goloubeva O. Therapeutic observations in MCF-7 aromatase xenografts. Clin Cancer Res 2005; 11: 884–8s.
Jelovac D, Macedo L, Goloubeva OG, Handratta V, Brodie AMH. Additive antitumor effect of aromatase inhibitor letrozole and antiestrogen fulvestrant in a postmenopausal breast cancer model. Cancer Res 2005; 65: 5439–44.
Jelovac D, Macedo L, Handaratta V, et al. Effects of exemestane and tamoxifen in a postmenopausal breast cancer model. Clin Cancer Res 2004; 10: 7375–81.
Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1262–71.
Zhou D, Pompom D, Chen S. Stable expression of human aromatase complementary DNA in mammalian cells: a useful system for aromatase inhibitor screening. Cancer Res 1990; 50: 6949–54.
Jiang T, Guo Z, Dai B, et al. Bi-directional regulation between tyrosine kinase Etk/BMX and tumor suppressor p53 in response to DNA damage. J Biol Chem 2004; 279: 50181–9.
Rubinson DA, Dillon CP, Kwiatkowski AV, et al. A lentivirus-based system to functionally silence genes in primary mammalian cells, stem cells and transgenic mice by RNA interference. Nat Genet 2003; 33: 401–6.
Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004; 10: 33–9.
Denizot F, Lang R. Rapid colorimetric assay for cell growth and survival. Modifications to the tetrazolium dye procedure giving improved sensitivity and reliability. J Immunol Methods 1986; 89: 271–7.
Long B, Tilghman SL, Yue W, Thiantanawat A, Grigoryev DN, Brodie AMH. The steroidal antiestrogen ICI 182,780 is an inhibitor of cellular aromatase activity. J Steroid Biochem Mol Biol 1998; 67: 293–304.
Filardo EJ, Quinn JA, Frackelton AR, Jr., Bland KI. Estrogen action via the G protein-coupled receptor, GPR30: stimulation of adenylyl cyclase and cAMP-mediated attenuation of the epidermal growth factor receptor-to-MAPK signaling axis. Mol Endocrinol 2002; 16: 70–84.
Thiantanawat A, Long BJ, Brodie AM. Signaling pathways activated by aromatase inhibitors. Cancer Res 2003; 63: 8037–50.
Mistry P, Griffiths K, Maynard PV. Endogenous C19-steroids and estradiol levels in human primary breast tumor tissues and their correlation with androgen and estrogen receptors. J Steroid Biochem 1986; 24: 1117–25.
Jorgensen L, Brunner N, Spang-Thomsen M, et al. Steroid metabolism in the hormone dependent MCF-7 human breast carcinoma cell line and its two hormone resistant subpopulations MCF-7/LCC1 and MCF-7/LCC2. J Steroid Biochem Mol Biol 1997; 63: 275–81.
Maggiolini M, Donzé O, Jeannin E, Andò S, Picard D. Adrenal androgens stimulate the proliferation of breast cancer cells as direct activators of estrogen receptor α. Cancer Res 1999; 59: 4864–9.
Panet-Raymond V, Gottlieb B, Beitel LK, Pinsky L, Trifiro MA. Interactions between androgen and estrogen receptors and the effects on their transactivational properties. Mol Cell Endocrinol 2000; 167: 139–50.
Lanzino M, De Amicis F, McPhaul MJ, Marsico S, Panno ML, Andò S. Endogenous coactivator ARA70 interacts with estrogen receptor α (ERα) and modulates the functional ERα/androgen receptor interplay in MCF-7 cells. J Biol Chem 2005; 280: 20421–30.
Kandouz M, Lombet A, Perrot J-Y, et al. Proapoptotic effects of antiestrogens, progestins and androgen in breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69: 463–71.
Dong L, Weili W, Wang F, et al. Mechanism of transcriptional activation of bcl-2 gene expression by 17β-estradiol in breast cancer cells. J Biol Chem 1999; 274: 32099–107.
Huang H, Zegarra-Moro L, Benson D, Tindall D. Androgens repress Bcl-2 expression via activation of the retinoblastoma (RB) protein cancer cells. Oncogene 2004; 23: 2161–76.
Recchione C, Venturelli E, Manzari A, Cavalleri A, Martinetti A, Secreto G. Testosterone, dihydrotestosterone and oestradiol levels in postmenopausal breast cancer tissues. J Steroid Biochem Mol Biol 1995; 52: 541–6.
Suzuki T, Darnel AD, Akahira JI, et al. 5alpha-reductases in human breast carcinoma: possible modulator of in situ androgenic actions. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2250–7.