Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Khôi phục SMN cho các nơron vỏ não biểu hiện Emx-1 không đủ để mang lại lợi ích cho một mô hình chuột nặng của Tại sao ở tủy sống
Tóm tắt
Bệnh teo cơ tủy sống (SMA), một rối loạn thần kinh cơ di truyền tự động lặn, là nguyên nhân di truyền hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh. SMA xảy ra do mất hoàn toàn gen Survival Motor Neuron-1 (SMN1). Tuy nhiên, một bản sao gen gần giống gọi là SMN2 sản xuất lượng protein SMN thấp nhưng thiết yếu. Phân tích chi tiết các khớp thần kinh cơ trong chuột SMA đã tiết lộ sự dễ bị tổn thương có chọn lọc ở một nhóm mục tiêu cơ bắp, cho thấy trong khi SMN giảm một cách đồng đều, các khuyết tật chức năng lại xuất hiện một cách không đồng nhất. Thêm vào đó, trong các mô hình SMA nghiêm trọng, ngày càng rõ ràng rằng SMA không chỉ giới hạn ở các nơron vận động. Thay vào đó, các mô hình mô khác bao gồm tim, mạch máu và tụy cũng góp phần vào toàn bộ bệnh sinh liên quan đến SMA. Gần đây, các mô hình chuyển gen đã được sử dụng để kiểm tra các yêu cầu theo mô của SMN, bao gồm việc làm giảm và phục hồi có chọn lọc SMN trong các nơron vận động. Để xác định xem các quần thể nơron vỏ não biểu hiện promoter Emx-1 có liên quan đến bệnh lý SMA hay không, chúng tôi đã tạo ra một mô hình chuột SMA mới trong đó việc biểu hiện SMN được khởi động đặc biệt ở các nơron vỏ não có biểu hiện Emx-1 bằng cách sử dụng gen Emx-1-Cre. Trong khi việc biểu hiện SMN mạnh mẽ trong hệ thần kinh trung ương như mong đợi, chuột SMA không sống lâu hơn. Cân nặng và thời gian phục hồi chức năng vận động không được cải thiện đáng kể.
Từ khóa
#Bệnh teo cơ tủy sống #SMA #nơron vận động #SMN #mô hình chuộtTài liệu tham khảo
Bevan AK, Hutchinson KR, Foust KD, Braun L, McGovern VL, Schmelzer L, Ward JG, Petruska JC, Lucchesi PA, Burghes AH, Kaspar BK (2010) Early heart failure in the SMNDelta7 model of spinal muscular atrophy and correction by postnatal scAAV9-SMN delivery. Hum Mol Genet 19:3895–3905
Bowerman M, Murray LM, Boyer JG, Anderson CL, Kothary R (2012a) Fasudil improves survival and promotes skeletal muscle development in a mouse model of spinal muscular atrophy. BMC Med 10:24
Bowerman M, Swoboda KJ, Michalski JP, Wang GS, Reeks C, Beauvais A, Murphy K, Woulfe J, Screaton RA, Scott FW, Kothary R (2012b) Glucose metabolism and pancreatic defects in spinal muscular atrophy. Ann Neurol 72:256–268
Bradford MM (1976) A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 72:248–254
Cartegni L, Krainer AR (2002) Disruption of an SF2/ASF-dependent exonic splicing enhancer in SMN2 causes spinal muscular atrophy in the absence of SMN1. Nat Genet 30:377–384
Chan CH, Godinho LN, Thomaidou D, Tan SS, Gulisano M, Parnavelas JG (2001) Emx1 is a marker for pyramidal neurons of the cerebral cortex. Cereb Cortex 11:1191–1198
Coady TH, Baughan TD, Shababi M, Passini MA, Lorson CL (2008) Development of a single vector system that enhances trans-splicing of SMN2 transcripts. PLoS ONE 3:e3468
Crawford TO, Pardo CA (1996) The neurobiology of childhood spinal muscular atrophy. Neurobiol Dis 3:97–110
Farrar MA, Vucic S, Johnston HM, Kiernan MC (2012) Corticomotoneuronal integrity and adaptation in spinal muscular atrophy. Arch Neurol 69:467–473
Gogliotti RG, Quinlan KA, Barlow CB, Heier CR, Heckman CJ, Didonato CJ (2012) Motor neuron rescue in spinal muscular atrophy mice demonstrates that sensory-motor defects are a consequence, not a cause, of motor neuron dysfunction. J Neurosci 32:3818–3829
Gorski JA, Talley T, Qiu M, Puelles L, Rubenstein JL, Jones KR (2002) Cortical excitatory neurons and glia, but not GABAergic neurons, are produced in the Emx1-expressing lineage. J Neurosci 22:6309–6314
Guo H, Hong S, Jin XL, Chen RS, Avasthi PP, Tu YT, Ivanco TL, Li Y (2000) Specificity and efficiency of Cre-mediated recombination in Emx1-Cre knock-in mice. Biochem Biophys Res Commun 273:661–665
Hammond SM, Gogliotti RG, Rao V, Beauvais A, Kothary R, DiDonato CJ (2010) Mouse survival motor neuron alleles that mimic SMN2 splicing and are inducible rescue embryonic lethality early in development but not late. PLoS ONE 5:e15887
Heier CR, Satta R, Lutz C, DiDonato CJ (2010) Arrhythmia and cardiac defects are a feature of spinal muscular atrophy model mice. Hum Mol Genet 19:3906–3918
Hofmann Y, Lorson CL, Stamm S, Androphy EJ, Wirth B (2000) Htra2-beta 1 stimulates an exonic splicing enhancer and can restore full-length SMN expression to survival motor neuron 2 (SMN2). Proc Natl Acad Sci U S A 97:9618–9623
Kummer M, Kirmse K, Witte OW, Holthoff K (2012) Reliable in vivo identification of both GABAergic and glutamatergic neurons using Emx1-Cre driven fluorescent reporter expression. Cell Calcium 52:182–189
Le TT, Pham LT, Butchbach ME, Zhang HL, Monani UR, Coovert DD, Gavrilina TO, Xing L, Bassell GJ, Burghes AH (2005) SMNDelta7, the major product of the centromeric survival motor neuron (SMN2) gene, extends survival in mice with spinal muscular atrophy and associates with full-length SMN. Hum Mol Genet 14:845–857
Le TT, McGovern VL, Alwine IE, Wang X, Massoni-Laporte A, Rich MM, Burghes AH (2011) Temporal requirement for high SMN expression in SMA mice. Hum Mol Genet 20:3578–3591
Lee AJ, Awano T, Park GH, Monani UR (2012) Limited phenotypic effects of selectively augmenting the SMN protein in the neurons of a mouse model of severe spinal muscular atrophy. PLoS ONE 7:e46353
Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M et al (1995) Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 80:155–165
Ling KK, Lin MY, Zingg B, Feng Z, Ko CP (2010) Synaptic defects in the spinal and neuromuscular circuitry in a mouse model of spinal muscular atrophy. PLoS ONE 5:e15457
Lutz CM, Kariya S, Patruni S, Osborne MA, Liu D, Henderson CE, Li DK, Pellizzoni L, Rojas J, Valenzuela DM, Murphy AJ, Winberg ML, Monani UR (2011) Postsymptomatic restoration of SMN rescues the disease phenotype in a mouse model of severe spinal muscular atrophy. J Clin Invest 121:3029–3041
Mattis VB, Rai R, Wang J, Chang CW, Coady T, Lorson CL (2006) Novel aminoglycosides increase SMN levels in spinal muscular atrophy fibroblasts. Hum Genet 120:589–601
Mentis GZ, Blivis D, Liu W, Drobac E, Crowder ME, Kong L, Alvarez FJ, Sumner CJ, O’Donovan MJ (2011) Early functional impairment of sensory-motor connectivity in a mouse model of spinal muscular atrophy. Neuron 69:453–467
Oskoui M, Levy G, Garland CJ, Gray JM, O’Hagen J, De Vivo DC, Kaufmann P (2007) The changing natural history of spinal muscular atrophy type 1. Neurology 69:1931–1936
Park GH, Maeno-Hikichi Y, Awano T, Landmesser LT, Monani UR (2010) Reduced survival of motor neuron (SMN) protein in motor neuronal progenitors functions cell autonomously to cause spinal muscular atrophy in model mice expressing the human centromeric (SMN2) gene. J Neurosci 30:12005–12019
Pioro EP, Antel JP, Cashman NR, Arnold DL (1994) Detection of cortical neuron loss in motor neuron disease by proton magnetic resonance spectroscopic imaging in vivo. Neurology 44:1933–1938
Rochette CF, Gilbert N, Simard LR (2001) SMN gene duplication and the emergence of the SMN2 gene occurred in distinct hominids: SMN2 is unique to Homo sapiens. Hum Genet 108:255–266
Shababi M, Habibi J, Yang HT, Vale SM, Sewell WA, Lorson CL (2010) Cardiac defects contribute to the pathology of spinal muscular atrophy models. Hum Mol Genet 19:4059–4071
Shababi M, Glascock J, Lorson CL (2011) Combination of SMN trans-splicing and a neurotrophic factor increases the life span and body mass in a severe model of spinal muscular atrophy. Hum Gene Ther 22:135–144
Somers E, Stencel Z, Wishart TM, Gillingwater TH, Parson SH (2012) Density, calibre and ramification of muscle capillaries are altered in a mouse model of severe spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 22:435–442
Wishart TM, Huang JP, Murray LM, Lamont DJ, Mutsaers CA, Ross J, Geldsetzer P, Ansorge O, Talbot K, Parson SH, Gillingwater TH (2010) SMN deficiency disrupts brain development in a mouse model of severe spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 19:4216–4228