Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tái sử dụng Strychnine như là những chất ức chế tiềm năng của thành viên B1 và B10 trong gia đình Aldo–keto Reductase: Mô hình máy tính và phân tích dược động học
The Protein Journal - Trang 1-18 - 2023
Tóm tắt
AKR1B1 và AKR1B10 là những thành viên quan trọng của gia đình enzyme aldo–keto reductase, đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển của ung thư thông qua việc điều chỉnh chuyển hóa tế bào. Các enzyme này tham gia vào nhiều quá trình chuyển hóa khác nhau, bao gồm tổng hợp và chuyển hóa hormone, giải độc aldehyde phản ứng và khử các hợp chất nội sinh và ngoại sinh khác nhau. Nghiên cứu này nhằm khám phá khả năng của strychnine như một tác nhân chống ung thư bằng cách nhắm đến AKR1B1 và AKR1B10 thông qua phương pháp tái sử dụng thuốc. Để đánh giá tính chất giống thuốc của strychnine, một mô hình dược động học dựa trên sinh lý học (PKPB) và phương pháp Dược động học hiệu suất cao (HTPK) đã được áp dụng. Kết quả thu được nằm trong phạm vi mong đợi cho các phân tử thuốc, xác nhận tính phù hợp của nó cho các nghiên cứu tiếp theo. Ngoài ra, các nghiên cứu lý thuyết chức năng mật độ (DFT) đã được thực hiện để hiểu rõ về các tính chất điện tử góp phần vào tính phản ứng của phân tử thuốc. Dựa trên các kết quả DFT đầy hứa hẹn, phân tích docking phân tử sử dụng công cụ AutoDock đã được thực hiện để kiểm tra các tương tác liên kết giữa strychnine và các đối tượng được đề xuất, AKR1B1 và AKR1B10. Kết quả từ các nghiên cứu docking phân tử cho thấy khả năng cao hơn cho strychnine hoạt động như một chất ức chế của AKR1B1 và AKR1B10 với điểm docking lần lượt là −30,84 và −29,36 kJ/mol. Để xác nhận tính ổn định của phức hợp protein-ligand, các nghiên cứu Mô phỏng Động lực học Phân tử (MDS) đã được thực hiện, tiết lộ sự hình thành một phức hợp ổn định giữa các enzyme và strychnine. Phương pháp toàn diện này làm sáng tỏ khả năng hiệu quả của strychnine như một phương pháp điều trị cho ung thư vú, phổi, gan và tụy, cũng như các khối u liên quan. Những hiểu biết mới được thu nhận từ mô hình hóa dược động học dựa trên sinh lý học, lý thuyết chức năng mật độ, docking phân tử và mô phỏng động lực học phân tử hỗ trợ cho triển vọng của strychnine như một phân tử hứa hẹn cho liệu pháp chống ung thư. Cần thực hiện thêm các nghiên cứu để xác nhận những phát hiện này và khám phá tiềm năng điều trị của strychnine trong các thiết lập tiền lâm sàng và lâm sàng.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Juliusson G, Lazarevic V, Hörstedt AS, Hagberg O, Höglund M (2012) Acute myeloid leukemia in the real world: why population-based registries are needed. Blood J Am Soc Hematol 119(17):3890–3899
Hussen BM, Hidayat HJ, Salihi A, Sabir DK, Taheri M, Ghafouri-Fard S (2021) MicroRNA: a signature for cancer progression. Biomed Pharmacother 138:111528
Penning TM (2015) The aldo-keto reductases (AKRs): overview. Chem Biol Interact 234:236–246
Giménez-Dejoz J, Weber S, Fernández-Pardo Á, Möller G, Adamski J, Porté S, Parés X, Farrés J (2019) Engineering aldo-keto reductase 1B10 to mimic the distinct 1B15 topology and specificity towards inhibitors and substrates, including retinoids and steroids. Chem Biol Interact 307:186–194
Munkácsy G, Santarpia L, Győrffy B (2023) Therapeutic potential of tumor metabolic reprogramming in triple-negative breast cancer. Int J Mol Sci 24(8):6945
Sun T, Liu Z, Yang Q (2020) The role of ubiquitination and deubiquitination in cancer metabolism. Mol Cancer 19:1–19
Taskoparan B, Seza EG, Demirkol S, Tuncer S, Stefek M, Gure AO, Banerjee S (2017) Opposing roles of the aldo-keto reductases AKR1B1 and AKR1B10 in colorectal cancer. Cell Oncol 40:563–578
Kropotova ES, Tychko RA, Zinov’eva OL, Zyryanova AF, Khankin SL, Cherkes VL, Aliev VA, Beresten SF, Oparina NY, Mashkova TD (2010) Downregulation of AKR1B10 expression in colorectal cancer. Mol Biol 44:216–222
Chen B, Garmire L, Calvisi DF, Chua MS, Kelley RK, Chen X (2020) Harnessing big ‘omics’ data and AI for drug discovery in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 17(4):238–251
Sravanthi TV, Manju SL (2016) Indoles—a promising scaffold for drug development. Eur J Pharm Sci 91:1–10
Sharma V, Kumar P, Pathak D (2010) Biological importance of the indole nucleus in recent years: a comprehensive review. J Heterocycl Chem 47(3):491–502
Lauria A, Delisi R, Mingoia F, Terenzi A, Martorana A, Barone G, Almerico AM (2014) 1, 2, 3-Triazole in heterocyclic compounds, endowed with biological activity, through 1, 3-dipolar cycloadditions. Eur J Org Chem 2014(16):3289–3306
Saraswati S, Mathur R, Agrawal SS (2010) 653 Evaluation of strychnine, a plant alkaloid for in vitro antiangiogenesis, apoptosis and antioxidant potential in MCF-7 cancer cells. EJC Suppl 7(8):204
Song Y, Yang J, Yu J, Li J, Yuan J, Wong NK, Ju J (2020) Chlorinated bis-indole alkaloids from deep-sea derived Streptomyces sp. SCSIO 11791 with antibacterial and cytotoxic activities. J Antibiot 73(8):542–547
Ruiz FX, Cousido-Siah A, Mitschler A, Farres J, Pares X, Podjarny A (2013) X-ray structure of the V301L aldo–keto reductase 1B10 complexed with NADP+ and the potent aldose reductase inhibitor fidarestat: Implications for inhibitor binding and selectivity. Chem Biol Interact 202(1–3):178–185
Zhang L, Zhang H, Zhao Y, Li Z, Chen S, Zhai J, Chen Y, Xie W, Wang Z, Li Q, Zheng X (2013) Inhibitor selectivity between aldo–keto reductase superfamily members AKR1B10 and AKR1B1: role of Trp112 (Trp111). FEBS Lett 587(22):3681–3686
Huang L, He R, Luo W, Zhu YS, Li J, Tan T, Zhang X, Hu Z, Luo D (2016) Aldo-keto reductase family 1 member B10 inhibitors: potential drugs for cancer treatment. Recent Pat Anti-Cancer Drug Discovery 11(2):184–196
Foulani AAE, Hammoudan I, Byoud F, Jamal-eddine J, Lekhlif B (2022) Synthesis, characterization, and evaluation of new composites coagulants polyaluminum chloride-sodium alginate. Water Air Soil Pollut 233(8):301
Gaussian RA (2009) 1, mj frisch, gw trucks, hb schlegel, ge scuseria, ma robb, jr cheeseman, g. Scalmani, v. Barone, b. Mennucci, ga petersson et al., gaussian. Inc Wallingford CT 121:150–166
Chem 3D pro 12.0 (Copyright) 1986 to 2009 by CambridgeSoft Corp. [Cambridge, Mass., U.S.A.]
Castellví A, Crespo I, Crosas E, Cámara-Artigas A, Gavira JA, Aranda MA, Parés X, Farrés J, Juanhuix J (2019) Efficacy of aldose reductase inhibitors is affected by oxidative stress induced under X-ray irradiation. Sci Rep 9(1):3177
Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, Olson AJ (2009) AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem 30(16):2785–2791
Khan SU, Ahemad N, Chuah LH, Naidu R and Htar TT (2020) Illustrated step by step protocol to perform molecular docking: human estrogen receptor complex with 4-hydroxytamoxifen as a case study. Progress Drug Discovery Biomed Sci 3(1):a0000054–a0000081
Visualizer DS (2005) Accelrys software Inc. Discovery Studio Visualizer
Wang Z, Sun H, Yao X, Li D, Xu L, Li Y, Tian S, Hou T (2016) Comprehensive evaluation of ten docking programs on a diverse set of protein–ligand complexes: the prediction accuracy of sampling power and scoring power. Phys Chem Chem Phys 18(18):12964–12975
Channar PA, Aziz M, Ejaz SA, Chaudhry GES, Saeed A, Ujan R, Hasan A, Ejaz SR, Saeed A (2023) Structural and functional insight into thiazolidinone derivatives as novel candidates for anticancer drug design: in vitro biological and in-silico strategies. J Biomol Struct Dyn 41(3):942–953
Bowers KJ, Chow E, Xu H, Dror RO, Eastwood MP, Gregersen BA, Klepeis JL, Kolossvary I, Moraes MA, Sacerdoti FD and Salmon JK (2006) November. Scalable algorithms for molecular dynamics simulations on commodity clusters. In: Proceedings of the 2006 ACM/IEEE Conference on Supercomputing. pp 84-es
Ferreira LG, Dos Santos RN, Oliva G, Andricopulo AD (2015) Molecular docking and structure-based drug design strategies. Molecules 20(7):13384–13421
Aziz M, Ejaz SA, Rehman HM, Alsubaie AS, Mahmoud KH, Siddique F, Al-Buriahi MS, Alrowaili ZA (2023) Identification of NEK7 inhibitors: structure based virtual screening, molecular docking, density functional theory calculations and molecular dynamics simulations. J Biomol Struct Dyn 41(14):6894–6908
Aziz M, Ejaz SA, Tamam N, Siddique F, Riaz N, Qais FA, Chtita S, Iqbal J (2022) Identification of potent inhibitors of NEK7 protein using a comprehensive computational approach. Sci Rep 12(1):6404
Ejaz SA, Alsfouk AA, Batiha GES, Aborode AT, Ejaz SR, Umar HI, Aziz M, Saeed A, Mahmood HMK, Fayyaz A (2023) Identification of N-(4-acetyl-4, 5-dihydro-5-(7, 8, 9-substituted-tetrazolo [1, 5-a]-quinolin-4-yl)-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) acetamide derivatives as potential caspase-3 inhibitors via detailed computational investigations. Struct Chem 34(2):425–438