Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các tế bào T điều hòa ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng ức chế hoạt động miễn dịch chống khối u theo cách phụ thuộc COX-2
Tóm tắt
Các tế bào T điều hòa tự nhiên (TR) ức chế các tế bào T tự phản ứng trong khi các tế bào TR thích nghi, được cảm ứng ở ngoại vi, đóng vai trò quan trọng trong các bệnh viêm mãn tính và ung thư. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng các chất ức chế cyclooxygenase (COX) ngăn ngừa sự phát triển ung thư của các adenoma ruột già và trì hoãn sự tiến triển của bệnh ở những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng (CRC). Chúng tôi đã chỉ ra rằng các tế bào TR thích nghi biểu hiện COX-2 và sản xuất PGE2, điều này ức chế các tế bào T hiệu ứng theo cách có thể bị đảo ngược bởi các chất ức chế COX. Ở đây, chúng tôi chứng minh rằng bệnh nhân CRC có mức PGE2 cao trong máu ngoại vi, và các mẫu mô CRC cùng với các hạch bạch huyết dẫn dường như có số lượng tế bào TR FOXP3+ gia tăng. Việc loại bỏ các tế bào TR khỏi PBMC làm tăng cường các phản ứng tế bào T chống khối u đối với các peptide từ kháng nguyên phôi ung thư. Hơn nữa, chất ức chế COX indomethacin và thuốc đối kháng PKA loại I Rp-8-Br-cAMPS cải thiện đáng kể hoạt động miễn dịch chống khối u. Chúng tôi gợi ý rằng các tế bào TR thích nghi góp phần vào một môi trường vi mô ức chế miễn dịch trong CRC và ức chế các tế bào T hiệu ứng thông qua một cơ chế phụ thuộc COX-2–PGE2, từ đó tạo điều kiện cho sự phát triển của khối u. Các chiến lược điều trị nhắm vào các tế bào TR và con đường PGE2–cAMP có thể là những hướng nghiên cứu thú vị để tăng cường hoạt động miễn dịch chống khối u ở bệnh nhân CRC.
Từ khóa
#Tế bào T điều hòa #ung thư đại trực tràng #COX-2 #PGE2 #miễn dịch chống khối uTài liệu tham khảo
Balkwill F, Charles KA, Mantovani A (2005) Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease. Cancer Cell 7:211–217
Baratelli F, Lin Y, Zhu L, Yang SC, Heuze-Vourc’h N, Zeng G, Reckamp K, Dohadwala M, Sharma S, Dubinett SM (2005) Prostaglandin E2 induces FOXP3 gene expression and T regulatory cell function in human CD4+ T cells. J Immunol 175:1483–1490
Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, Redston M, Solomon SD, Kim K, Tang J, Rosenstein RB, Wittes J, Corle D, Hess TM, Woloj GM, Boisserie F, Anderson WF, Viner JL, Bagheri D, Burn J, Chung DC, Dewar T, Foley TR, Hoffman N, Macrae F, Pruitt RE, Saltzman JR, Salzberg B, Sylwestrowicz T, Gordon GB, Hawk ET (2006) Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. N Engl J Med 355:873–884
Boyle P, Ferlay J (2005) Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 16:481–488
Cai Q, Gao YT, Chow WH, Shu XO, Yang G, Ji BT, Wen W, Rothman N, Li HL, Morrow JD, Zheng W (2006) Prospective study of urinary prostaglandin E2 metabolite and colorectal cancer risk. J Clin Oncol 24:5010–5016
Campi G, Crosti M, Consogno G, Facchinetti V, Conti-Fine BM, Longhi R, Casorati G, Dellabona P, Protti MP (2003) CD4(+) T cells from healthy subjects and colon cancer patients recognize a carcinoembryonic antigen-specific immunodominant epitope. Cancer Res 63:8481–8486
Cha YI, Dubois RN (2007) NSAIDs and Cancer Prevention: Targets Downstream of COX-2. Annu Rev Med 58:239–252
Clarke SL, Betts GJ, Plant A, Wright KL, El-Shanawany TM, Harrop R, Torkington J, Rees BI, Williams GT, Gallimore AM, Godkin AJ (2006) CD4CD25FOXP3 regulatory T cells suppress anti-tumor immune responses in patients with colorectal cancer. PLoS ONE 1:e129
Clemente CG, Mihm MC Jr, Bufalino R, Zurrida S, Collini P, Cascinelli N (1996) Prognostic value of tumor infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of primary cutaneous melanoma. Cancer 77:1303–1310
Coussens LM, Werb Z (2002) Inflammation and cancer. Nature 420:860–867
Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, Evdemon-Hogan M, Conejo-Garcia JR, Zhang L, Burow M, Zhu Y, Wei S, Kryczek I, Daniel B, Gordon A, Myers L, Lackner A, Disis ML, Knutson KL, Chen L, Zou W (2004) Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med 10:942–949
Dieckmann D, Plottner H, Berchtold S, Berger T, Schuler G (2001) Ex vivo isolation and characterization of CD4(+)CD25(+) T cells with regulatory properties from human blood. J Exp Med 193:1303–1310
Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, Gupta RA, Simon LS, Van De Putte LB, Lipsky PE (1998) Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J 12:1063–1073
Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM, Ferrenbach S, Dubois RN (1994) Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology 107:1183–1188
Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY (2003) Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol 4:330–336
Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, Lagorce-Pages C, Tosolini M, Camus M, Berger A, Wind P, Zinzindohoue F, Bruneval P, Cugnenc PH, Trajanoski Z, Fridman WH, Pages F (2006) Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 313:1960–1964
Gupta RA, Dubois RN (2001) Colorectal cancer prevention and treatment by inhibition of cyclooxygenase-2. Nat Rev Cancer 1:11–21
Hansen-Petrik MB, McEntee MF, Jull B, Shi H, Zemel MB, Whelan J (2002) Prostaglandin E(2) protects intestinal tumors from nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced regression in Apc(Min/+) mice. Cancer Res 62:403–408
Horig H, Medina FA, Conkright WA, Kaufman HL (2000) Strategies for cancer therapy using carcinoembryonic antigen vaccines. Expert Rev Mol Med 2000:1–24
Jacobs EJ, Thun MJ, Bain EB, Rodriguez C, Henley SJ, Calle EE (2007) A large cohort study of long-term daily use of adult-strength aspirin and cancer incidence. J Natl Cancer Inst 99:608–615
Jaffe BM, Parker CW, Philpott GW (1971) Immunochemical measurement of prostaglandin or prostaglandin-like activity from normal and neoplastic cultured tissue. Surg Forum 22:90–92
Jahnsen FL, Brandtzaeg P, Halstensen TS (1994) Monoclonal antibody EG2 does not provide reliable immunohistochemical discrimination between resting and activated eosinophils. J Immunol Methods 175:23–36
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ (2006) Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:106–130
Kawashima I, Tsai V, Southwood S, Takesako K, Sette A, Celis E (1999) Identification of HLA-A3-restricted cytotoxic T lymphocyte epitopes from carcinoembryonic antigen and HER-2/neu by primary in vitro immunization with peptide-pulsed dendritic cells. Cancer Res 59:431–435
Kim R, Emi M, Tanabe K, Arihiro K (2006) Tumor-driven evolution of immunosuppressive networks during malignant progression. Cancer Res 66:5527–5536
Ling KL, Pratap SE, Bates GJ, Singh B, Mortensen NJ, George BD, Warren BF, Piris J, Roncador G, Fox SB, Banham AH, Cerundolo V (2007) Increased frequency of regulatory T cells in peripheral blood and tumour infiltrating lymphocytes in colorectal cancer patients. Cancer Immun 7:7
Loddenkemper C, Schernus M, Noutsias M, Stein H, Thiel E, Nagorsen D (2006) In situ analysis of FOXP3+ regulatory T cells in human colorectal cancer. J Transl Med 4:52
Mahic M, Yaqub S, Johansson CC, Tasken K, Aandahl EM (2006) FOXP3+CD4+CD25+ adaptive regulatory T cells express cyclooxygenase-2 and suppress effector T cells by a prostaglandin E2-dependent mechanism. J Immunol 177:246–254
Mutoh M, Watanabe K, Kitamura T, Shoji Y, Takahashi M, Kawamori T, Tani K, Kobayashi M, Maruyama T, Kobayashi K, Ohuchida S, Sugimoto Y, Narumiya S, Sugimura T, Wakabayashi K (2002) Involvement of prostaglandin E receptor subtype EP(4) in colon carcinogenesis. Cancer Res 62:28–32
Nomura T, Sakaguchi S (2005) Naturally arising CD25+CD4+ regulatory T cells in tumor immunity. Curr Top Microbiol Immunol 293:287–302
Nukaya I, Yasumoto M, Iwasaki T, Ideno M, Sette A, Celis E, Takesako K, Kato I (1999) Identification of HLA-A24 epitope peptides of carcinoembryonic antigen which induce tumor-reactive cytotoxic T lymphocyte. Int J Cancer 80:92–97
Pages F, Berger A, Camus M, Sanchez-Cabo F, Costes A, Molidor R, Mlecnik B, Kirilovsky A, Nilsson M, Damotte D, Meatchi T, Bruneval P, Cugnenc PH, Trajanoski Z, Fridman WH, Galon J (2005) Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med 353:2654–2666
Pillai V, Ortega SB, Wang CK, Karandikar NJ (2007) Transient regulatory T-cells: a state attained by all activated human T-cells. Clin Immunol 123:18–29
Psaty BM, Potter JD (2006) Risks and benefits of celecoxib to prevent recurrent adenomas. N Engl J Med 355:950–952
Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M (1995) Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol 155:1151–1164
Sasada T, Kimura M, Yoshida Y, Kanai M, Takabayashi A (2003) CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T cells in disease progression. Cancer 98:1089–1099
Sharma S, Yang SC, Zhu L, Reckamp K, Gardner B, Baratelli F, Huang M, Batra RK, Dubinett SM (2005) Tumor cyclooxygenase-2/prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+ CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer. Cancer Res 65:5211–5220
Sharma S, Zhu L, Yang SC, Zhang L, Lin J, Hillinger S, Gardner B, Reckamp K, Strieter RM, Huang M, Batra RK, Dubinett SM (2005) Cyclooxygenase 2 inhibition promotes IFN-gamma-dependent enhancement of antitumor responses. J Immunol 175:813–819
Sheng H, Shao J, Kirkland SC, Isakson P, Coffey RJ, Morrow J, Beauchamp RD, Dubois RN (1997) Inhibition of human colon cancer cell growth by selective inhibition of cyclooxygenase-2. J Clin Invest 99:2254–2259
Sonoshita M, Takaku K, Sasaki N, Sugimoto Y, Ushikubi F, Narumiya S, Oshima M, Taketo MM (2001) Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor EP2 in Apc(delta 716) knockout mice. Nat Med 7:1048–1051
Tanaka H, Tanaka J, Kjaergaard J, Shu S (2002) Depletion of CD4+ CD25+ regulatory cells augments the generation of specific immune T cells in tumor-draining lymph nodes. J Immunother 25:207–217
Tsang KY, Zaremba S, Nieroda CA, Zhu MZ, Hamilton JM, Schlom J (1995) Generation of human cytotoxic T cells specific for human carcinoembryonic antigen epitopes from patients immunized with recombinant vaccinia-CEA vaccine. J Natl Cancer Inst 87:982–990
Walker MR, Kasprowicz DJ, Gersuk VH, Benard A, Van LM, Buckner JH, Ziegler SF (2003) Induction of FoxP3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+. J Clin Invest 112:1437–1443
Wang D, Dubois RN (2006) Prostaglandins and cancer. Gut 55:115–122
Watanabe K, Kawamori T, Nakatsugi S, Ohta T, Ohuchida S, Yamamoto H, Maruyama T, Kondo K, Ushikubi F, Narumiya S, Sugimura T, Wakabayashi K (1999) Role of the prostaglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis. Cancer Res 59:5093–5096
Weitz J, Koch M, Debus J, Hohler T, Galle PR, Buchler MW (2005) Colorectal cancer. Lancet 365:153–165
Wolf AM, Wolf D, Steurer M, Gastl G, Gunsilius E, Grubeck-Loebenstein B (2003) Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients. Clin Cancer Res 9:606–612
Zaremba S, Barzaga E, Zhu M, Soares N, Tsang KY, Schlom J (1997) Identification of an enhancer agonist cytotoxic T lymphocyte peptide from human carcinoembryonic antigen. Cancer Res 57:4570–4577
Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, Gimotty PA, Massobrio M, Regnani G, Makrigiannakis A, Gray H, Schlienger K, Liebman MN, Rubin SC, Coukos G (2003) Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 348:203–213
Zou W (2005) Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance. Nat Rev Cancer 5:263–274