Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự kết hợp hợp lý của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với nanoparticle chứa ức chế CSF1R làm tăng hiệu quả chống ung thư
Tóm tắt
Kể từ khi sự xuất hiện của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, đã có những bước tiến nhanh chóng trong lĩnh vực liệu pháp miễn dịch chống ung thư. Trong số lượng lớn các tế bào miễn dịch xâm nhập vào môi trường vi mô của khối u (TME), các đại thực bào đóng góp một phần quan trọng và chiếm tới 50% khối lượng khối u. Ngoài ra, độ đàn hồi tương đối của các đại thực bào khiến chúng trở thành mục tiêu hấp dẫn để điều chỉnh các chức năng của đại thực bào nhằm khởi xướng phản ứng chống khối u. Tuy nhiên, có nhiều thách thức cản trở chiến lược này. Yếu tố kích thích đại thực bào (MCSF) được tiết ra bởi các tế bào ung thư liên kết với thụ thể yếu tố kích thích thuộc địa có mặt trên các đại thực bào và ảnh hưởng tiêu cực đến các chức năng của đại thực bào. MCSF, cùng với cocktail các cytokine ức chế miễn dịch có mặt trong TME, phân cực các đại thực bào thành kiểu hình M2 giống như khối u ức chế miễn dịch. Các đại thực bào kiểu M2 làm giảm phản ứng của khối u và được biết đến là có liên quan đến sự tiến triển khối u và di căn. Thực tế, các can thiệp lâm sàng nhằm tái lập trình phản ứng của đại thực bào từ kiểu hình hỗ trợ khối u giống M2 sang kiểu hình tiêu diệt khối u giống M1 bằng cách sử dụng các ức chế phân tử nhỏ của trục CSF1R đã thu hút được nhiều sự chú ý trong thời gian gần đây. Tuy nhiên, phản ứng kém và độc tính hệ thống quan sát thấy trong các liệu pháp này cần thiết phải có các chiến lược điều trị thay thế. Hơn nữa, một con đường tín hiệu chính khác đã được gần đây đưa vào tác dụng hỗ trợ tín hiệu CSF1R trong các đại thực bào của khối u (TAM) là trục tín hiệu PDL1. Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thiết kế một hệ thống nanoparticle lipid tự lắp ghép chứa một ức chế phân tử nhỏ mạnh mẽ của trục tín hiệu CSF1R, trong khi bề mặt của nanoparticle được gắn kết với kháng thể đơn dòng chống PDL1. Mục đích của điều này là hai chiều; các nanoparticle có thể truyền tải hàng hóa theo cách có định hướng đến các đại thực bào kiểu M2 biểu hiện PDL1 trong khi đồng thời chặn thụ thể. Hệ thống nanoparticle dẫn xuất được gọi là α-PDL1-CSF-LNP cho thấy khả năng tái phân cực nâng cao các đại thực bào kiểu M2 trong ống nghiệm trong khi cũng làm tăng chỉ số thực bào. Hơn nữa, việc quản lý liều lượng không tối ưu của α-PDL1-CSF-LNP trong mô hình chuột ung thư ác tính melanoma đã dẫn đến hiệu quả chống khối u vượt trội với độc tính tối thiểu. Những kết quả này đã được xác nhận bởi phân tích cơ chế ex vivo cho thấy rằng các TAM đã thành công trong việc được tái phân cực chủ yếu thành kiểu hình giống M1. Điều này, cùng với sự gia tăng xâm nhập khối u của tế bào T CD8+, đã hoạt động đồng bộ để cung cấp một chiến lược chống khối u hiệu quả.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Gonzalez H, Hagerling C, Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes Dev. 2018;32:1267–84. https://doi.org/10.1101/gad.314617.118.
Poh AR, Ernst M. Targeting macrophages in cancer: from bench to bedside. Front Oncol. 2018;8:49. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00049.
Watanabe S, Alexander M, Misharin AV, Budinger GRS. The role of macrophages in the resolution of inflammation. J Clin Investig. 2019;129:2619–28. https://doi.org/10.1172/JCI124615.
Epelman S, Lavine KJ, Randolph GJ. Origin and functions of tissue macrophages. Immunity. 2014;41:21–35. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.013.
Roberts AW, et al. Tissue-resident macrophages are locally programmed for silent clearance of apoptotic cells. Immunity. 2017;47:913–927 e916. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.10.006.
Wynn TA, Vannella KM. Macrophages in tissue repair, regeneration, and fibrosis. Immunity. 2016;44:450–62. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.02.015.
Colvin EK. Tumor-associated macrophages contribute to tumor progression in ovarian cancer. Front Oncol. 2014;4:137. https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00137.
Kumar S, Ramesh A, Kulkarni A. Targeting macrophages: a novel avenue for cancer drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2020;15:561–74. https://doi.org/10.1080/17460441.2020.1733525.
Chen Y, et al. Tumor-associated macrophages: an accomplice in solid tumor progression. J Biomed Sci. 2019;26:78. https://doi.org/10.1186/s12929-019-0568-z.
Roszer T. Understanding the mysterious M2 macrophage through activation markers and effector mechanisms. Mediators Inflamm. 2015;2015: 816460. https://doi.org/10.1155/2015/816460.
Wang Y, et al. Polymeric nanoparticles promote macrophage reversal from M2 to M1 phenotypes in the tumor microenvironment. Biomaterials. 2017;112:153–63. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.09.034.
Martinez FO, Gordon S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 2014;6:13. https://doi.org/10.12703/P6-13.
Vitale I, Manic G, Coussens LM, Kroemer G, Galluzzi L. Macrophages and metabolism in the tumor microenvironment. Cell Metab. 2019;30:36–50. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.001.
Hao NB, et al. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin Dev Immunol. 2012;2012: 948098. https://doi.org/10.1155/2012/948098.
Ge Z, Ding S. The crosstalk between tumor-associated macrophages (TAMs) and tumor cells and the corresponding targeted therapy. Front Oncol. 2020;10: 590941. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.590941.
Temple HT. Pigmented villonodular synovitis therapy with MSCF-1 inhibitors. Curr Opin Oncol. 2012;24:404–8. https://doi.org/10.1097/CCO.0b013e328354c16b.
Cassetta L, Kitamura T. Targeting tumor-associated macrophages as a potential strategy to enhance the response to immune checkpoint inhibitors. Front Cell Dev Biol. 2018;6:38. https://doi.org/10.3389/fcell.2018.00038.
Edwards VD, et al. Targeting of colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) in the CLL microenvironment yields antineoplastic activity in primary patient samples. Oncotarget. 2018;9:24576–89. https://doi.org/10.18632/oncotarget.25191.
Quail DF, et al. The tumor microenvironment underlies acquired resistance to CSF-1R inhibition in gliomas. Science. 2016;352:aad3018. https://doi.org/10.1126/science.aad3018.
Tap WD, et al. Structure-guided blockade of CSF1R kinase in tenosynovial giant-cell tumor. New Engl J Med. 2015;373:428–37. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411366.
Morrissey MA, Kern N, Vale RD. CD47 Ligation repositions the inhibitory receptor SIRPA to suppress integrin activation and phagocytosis. Immunity. 2020;53:290–302 e296. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.07.008.
Kulkarni A, et al. A designer self-assembled supramolecule amplifies macrophage immune responses against aggressive cancer. Nat Biomed Eng. 2018;2:589–99. https://doi.org/10.1038/s41551-018-0254-6.
Ramesh A, Kumar S, Nandi D, Kulkarni A. CSF1R- and SHP2-inhibitor-loaded nanoparticles enhance cytotoxic activity and phagocytosis in tumor-associated macrophages. Adv Mater. 2019;31:1904364. https://doi.org/10.1002/adma.201904364.
Ramesh A, Brouillard A, Kumar S, Nandi D, Kulkarni A. Dual inhibition of CSF1R and MAPK pathways using supramolecular nanoparticles enhances macrophage immunotherapy. Biomaterials. 2020;227: 119559. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119559.
Rodell CB, et al. TLR7/8-agonist-loaded nanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy. Nat Biomed Eng. 2018;2:578–88. https://doi.org/10.1038/s41551-018-0236-8.
Akinleye A, Rasool Z. Immune checkpoint inhibitors of PD-L1 as cancer therapeutics. J Hematol Oncol. 2019;12:92. https://doi.org/10.1186/s13045-019-0779-5.
Xiong H, et al. Anti–PD-L1 treatment results in functional remodeling of the macrophage compartment. Cancer Res. 2019;79:1493–506. https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-18-3208.
Zhu Y, et al. Disruption of tumour-associated macrophage trafficking by the osteopontin-induced colony-stimulating factor-1 signalling sensitises hepatocellular carcinoma to anti-PD-L1 blockade. Gut. 2019;68:1653–66. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318419.
Gubin MM, et al. High-Dimensional analysis delineates myeloid and lymphoid compartment remodeling during successful immune-checkpoint cancer therapy. Cell. 2018;175:1443. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.003.
Zhang S, et al. Biocompatible phosphatidylcholine bilayer coated on magnetic nanoparticles and their application in the extraction of several polycyclic aromatic hydrocarbons from environmental water and milk samples. J Chromatogr A. 2012;1238:38–45. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2012.03.056.
Rampado R, Crotti S, Caliceti P, Pucciarelli S, Agostini M. Recent advances in understanding the protein corona of nanoparticles and in the formulation of “stealthy” nanomaterials. Front Bioeng Biotechnol. 2020;8:166. https://doi.org/10.3389/fbioe.2020.00166.
Pollari M, et al. PD-L1(+) tumor-associated macrophages and PD-1(+) tumor-infiltrating lymphocytes predict survival in primary testicular lymphoma. Haematologica. 2018;103:1908–14. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.197194.
Lu D, et al. Beyond T Cells: Understanding the role of PD-1/PD-L1 in tumor-associated macrophages. J Immunol Res. 2019;2019:1919082. https://doi.org/10.1155/2019/1919082.
Sumitomo R, et al. PD-L1 expression on tumor-infiltrating immune cells is highly associated with M2 TAM and aggressive malignant potential in patients with resected non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2019;136:136–44. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.08.023.
Paul WE, Zhu J. How are T(H)2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10:225–35. https://doi.org/10.1038/nri2735.
Albina JE, Reichner JS. Role of nitric oxide in mediation of macrophage cytotoxicity and apoptosis. Cancer Metastasis Rev. 1998;17:39–53. https://doi.org/10.1023/a:1005904704618.
Tu HY, Zhang Q, Wu YL. Optimal pembrolizumab dosing for non-small cell lung cancer: further studies still needed. J Thorac Dis. 2017;9:4821–4. https://doi.org/10.21037/jtd.2017.10.152.
Miyauchi JT, Tsirka SE. Advances in immunotherapeutic research for glioma therapy. J Neurol. 2018;265:741–56. https://doi.org/10.1007/s00415-017-8695-5.
Liu Y, et al. Immune Cell PD-L1 Colocalizes with macrophages and is associated with outcome in pd-1 pathway blockade therapy. Clin Cancer Res Official J Am Assoc Cancer Res. 2020;26:970–7. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-1040.