Các đột biến gây ung thư hiếm của các chỉ số dự đoán cho liệu pháp nhắm mục tiêu trong ung thư vú ba âm tính

Springer Science and Business Media LLC - Tập 134 - Trang 561-567 - 2012
Tobias J. Grob1, Uwe Heilenkötter2, Stefan Geist3, Peter Paluchowski3, Christian Wilke4, Fritz Jaenicke5, Alexander Quaas1, Waldemar Wilczak1, Matthias Choschzick1, Guido Sauter1, Annette Lebeau1
1Department of Pathology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
2Department of Gynecology, Hospital Itzehoe, Itzehoe, Germany
3Department of Gynecology, Hospital Pinneberg, Pinneberg, Germany
4Department of Gynecology, Hospital Elmshorn, Elmshorn, Germany
5Department of Gynecology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

Tóm tắt

Phụ nữ bị ung thư vú ba âm tính (TNBC) không được hưởng lợi từ liệu pháp nội tiết hoặc trastuzumab. Hóa trị là liệu pháp hệ thống duy nhất hiện có. Để giảm nguy cơ tiến triển bệnh cao ở những bệnh nhân này, cần có những lựa chọn điều trị tốt hơn, ít độc hại và nhắm mục tiêu nhiều hơn vào quần thể bệnh nhân này. Chúng tôi đã thực hiện phân tích toàn diện về các bất thường di truyền tiềm năng có thể nhắm mục tiêu ảnh hưởng đến con đường receptor tyrosine kinase/RAS/MAPK, được quan sát với tần suất cao hơn trong các khối u tuyến của các cơ quan khác. Sáu mươi lăm TNBC riêng lẻ đã được nghiên cứu bằng phương pháp phân tích chuỗi cho các đột biến HER2 (m exon 18–23), EGFR (m exon 18–21), KRAS (m exon 2) và BRAF (m exon 15). Ngoài ra, một mảng vi mô mô được xây dựng để sàng lọc sự gia tăng bản sao gen EGFR và sự hợp nhất EML4-ALK bằng FISH. Tình trạng ba âm tính được xác nhận thông qua nhuộm miễn dịch và FISH trên các mảnh mảng mô. Các phân tích miễn dịch hóa EGFR và CK5/6 đã được thực hiện để xác định kiểu hình giống nền. Ngoài ra, phân tích đột biến của TP53 (m exon 5–8) cũng được bao gồm. Phân tích chuỗi cho thấy đột biến gen HER2 chỉ được phát hiện ở một bệnh nhân (đột biến thay thế dị hợp tử tại exon 19: p.L755S). Không phát hiện đột biến nào ở EGFR, KRAS và BRAF. Thể đa bản sao cao của EGFR đã được phát hiện ở 5 trong số 62 trường hợp có thông tin qua FISH. Sự khuếch đại gen EGFR thực sự đi kèm với sự biểu hiện mạnh mẽ của protein EGFR màng chỉ được quan sát ở một trường hợp. Không phát hiện thấy sự sắp xếp lại của gen ALK. Kiểu hình giống nền đã được xác định ở 38 trong số 65 TNBC (58,5 %). Đột biến gen TP53 được tìm thấy trong 36/63 (57,1 %) khối u. Chúng tôi kết luận rằng các bất thường di truyền có thể nhắm mục tiêu trong con đường receptor tyrosine kinase/RAS/MAPK hiếm khi xảy ra ở TNBC.

Từ khóa

#ung thư vú ba âm tính #đột biến di truyền #liệu pháp nhắm mục tiêu #EGFR #HER2 #ALK

Tài liệu tham khảo

Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS (2010) Triple-negative breast cancer. N Engl J Med 363(20):1938–1948 Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, Begin LR, Goffin JR, Wong N, Trudel M, Akslen LA (2003) Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 95(19):1482–1485 Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, Hernandez-Boussard T, Livasy C, Cowan D, Dressler L, Akslen LA, Ragaz J, Gown AM, Gilks CB, van de Rijn M, Perou CM (2004) Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 10(16):5367–5374 Perou CM (2011) Molecular stratification of triple-negative breast cancers. Oncologist 16(Suppl 1):61–70 Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, Kahn HK, Sawka CA, Lickley LA, Rawlinson E, Sun P, Narod SA (2007) Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 13(15 Pt 1):4429–4434 Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V (2007) Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer 109(9):1721–1728 Minami CA, Chung DU, Chang HR (2011) Management options in triple-negative breast cancer. Breast Cancer (Auckl) 5:175–199 Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, Dowsett M, Fitzgibbons PL, Hanna WM, Langer A, McShane LM, Paik S, Pegram MD, Perez EA, Press MF, Rhodes A, Sturgeon C, Taube SE, Tubbs R, Vance GH, van de Vijver M, Wheeler TM, Hayes DF (2007) American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 25(1):118–145 Pao W, Girard N (2011) New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12(2):175–180 Sun Y, Ren Y, Fang Z, Li C, Fang R, Gao B, Han X, Tian W, Pao W, Chen H, Ji H (2010) Lung adenocarcinoma from East Asian never-smokers is a disease largely defined by targetable oncogenic mutant kinases. J Clin Oncol 28(30):4616–4620 Lee JW, Soung YH, Seo SH, Kim SY, Park CH, Wang YP, Park K, Nam SW, Park WS, Kim SH, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH (2006) Somatic mutations of ERBB2 kinase domain in gastric, colorectal, and breast carcinomas. Clin Cancer Res 12(1):57–61 Teng YH, Tan WJ, Thike AA, Cheok PY, Tse GM, Wong NS, Yip GW, Bay BH, Tan PH (2011) Mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene in triple negative breast cancer: possible implications for targeted therapy. Breast Cancer Res 13(2):R35 Bhargava R, Gerald WL, Li AR, Pan Q, Lal P, Ladanyi M, Chen B (2005) EGFR gene amplification in breast cancer: correlation with epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression and HER-2 status and absence of EGFR-activating mutations. Mod Pathol 18(8):1027–1033 Burness ML, Grushko TA, Olopade OI (2010) Epidermal growth factor receptor in triple-negative and basal-like breast cancer: promising clinical target or only a marker? Cancer J 16(1):23–32 Gumuskaya B, Alper M, Hucumenoglu S, Altundag K, Uner A, Guler G (2010) EGFR expression and gene copy number in triple-negative breast carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 203(2):222–229 Kersting C, Tidow N, Schmidt H, Liedtke C, Neumann J, Boecker W, van Diest PJ, Brandt B, Buerger H (2004) Gene dosage PCR and fluorescence in situ hybridization reveal low frequency of egfr amplifications despite protein overexpression in invasive breast carcinoma. Lab Invest 84(5):582–587 Fukuyoshi Y, Inoue H, Kita Y, Utsunomiya T, Ishida T, Mori M (2008) EML4-ALK fusion transcript is not found in gastrointestinal and breast cancers. Br J Cancer 98(9):1536–1539 Lin E, Li L, Guan Y, Soriano R, Rivers CS, Mohan S, Pandita A, Tang J, Modrusan Z (2009) Exon array profiling detects EML4-ALK fusion in breast, colorectal, and non-small cell lung cancers. Mol Cancer Res 7(9):1466–1476 Karnoub AE, Weinberg RA (2008) Ras oncogenes: split personalities. Nat Rev Mol Cell Biol 9(7):517–531 Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, Teague J, Woffendin H, Garnett MJ, Bottomley W, Davis N, Dicks E, Ewing R, Floyd Y, Gray K, Hall S, Hawes R, Hughes J, Kosmidou V, Menzies A, Mould C, Parker A, Stevens C, Watt S, Hooper S, Wilson R, Jayatilake H, Gusterson BA, Cooper C, Shipley J, Hargrave D, Pritchard-Jones K, Maitland N, Chenevix-Trench G, Riggins GJ, Bigner DD, Palmieri G, Cossu A, Flanagan A, Nicholson A, Ho JW, Leung SY, Yuen ST, Weber BL, Seigler HF, Darrow TL, Paterson H, Marais R, Marshall CJ, Wooster R, Stratton MR, Futreal PA (2002) Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417(6892):949–954 Gollamudi R, Ghalib MH, Desai KK, Chaudhary I, Wong B, Einstein M, Coffey M, Gill GM, Mettinger K, Mariadason JM, Mani S, Goel S (2010) Intravenous administration of Reolysin, a live replication competent RNA virus is safe in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs 28(5):641–649. doi:10.1007/s10637-009-9279-8 Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, Janakiraman V, Bhatt D, Stern HM, Yue P, Haverty PM, Bourgon R, Zheng J, Moorhead M, Chaudhuri S, Tomsho LP, Peters BA, Pujara K, Cordes S, Davis DP, Carlton VE, Yuan W, Li L, Wang W, Eigenbrot C, Kaminker JS, Eberhard DA, Waring P, Schuster SC, Modrusan Z, Zhang Z, Stokoe D, de Sauvage FJ, Faham M, Seshagiri S (2010) Diverse somatic mutation patterns and pathway alterations in human cancers. Nature 466(7308):869–873. doi:10.1038/nature09208 Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, Barlund M, Schraml P, Leighton S, Torhorst J, Mihatsch MJ, Sauter G, Kallioniemi OP (1998) Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens. Nat Med 4(7):844–847 Cheang MC, Voduc D, Bajdik C, Leung S, McKinney S, Chia SK, Perou CM, Nielsen TO (2008) Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res 14(5):1368–1376 Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, Harris PL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG, Louis DN, Christiani DC, Settleman J, Haber DA (2004) Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350(21):2129–2139 Schlomm T, Iwers L, Kirstein P, Jessen B, Kollermann J, Minner S, Passow-Drolet A, Mirlacher M, Milde-Langosch K, Graefen M, Haese A, Steuber T, Simon R, Huland H, Sauter G, Erbersdobler A (2008) Clinical significance of p53 alterations in surgically treated prostate cancers. Mod Pathol 21(11):1371–1378 Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, Di Maria MV, Veve R, Bremmes RM, Baron AE, Zeng C, Franklin WA (2003) Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol 21(20):3798–3807 Varella-Garcia M, Diebold J, Eberhard DA, Geenen K, Hirschmann A, Kockx M, Nagelmeier I, Ruschoff J, Schmitt M, Arbogast S, Cappuzzo F (2009) EGFR fluorescence in situ hybridisation assay: guidelines for application to non-small-cell lung cancer. J Clin Pathol 62(11):970–977 Boyault S, Drouet Y, Navarro C, Bachelot T, Lasset C, Treilleux I, Tabone E, Puisieux A, Wang Q (2012) Mutational characterization of individual breast tumors: TP53 and PI3K pathway genes are frequently and distinctively mutated in different subtypes. Breast Cancer Res Treat 132:29–39 De Greve JL, Teugels E, De Mey J, Geers C, Galdermans D, Decoster L, In′t Veld P, Schallier D, Taton M, Shahidi M (2009) Clinical activity of BIBW 2992, an irreversible inhibitor of EGFR and HER2 in adenocarcinoma of the lung with mutations in the kinase domain of HER2neu. J Thorac Oncol 4:S307 (abstr.) Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M, Xiang B, Wu FY, Yang S, Carpenter G, Gazdar AF, Muthuswamy SK, Arteaga CL (2006) HER2 kinase domain mutation results in constitutive phosphorylation and activation of HER2 and EGFR and resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Cancer Cell 10(1):25–38 Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, Bartolini S, Ceresoli GL, Bemis L, Haney J, Witta S, Danenberg K, Domenichini I, Ludovini V, Magrini E, Gregorc V, Doglioni C, Sidoni A, Tonato M, Franklin WA, Crino L, Bunn PA Jr, Varella-Garcia M (2005) Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 97(9):643–655 Hirsch FR, Herbst RS, Olsen C, Chansky K, Crowley J, Kelly K, Franklin WA, Bunn PA Jr, Varella-Garcia M, Gandara DR (2008) Increased EGFR gene copy number detected by fluorescent in situ hybridization predicts outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with cetuximab and chemotherapy. J Clin Oncol 26(20):3351–3357 Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, Kamel-Reid S, Squire J, Lorimer I, Zhang T, Liu N, Daneshmand M, Marrano P, da Cunha Santos G, Lagarde A, Richardson F, Seymour L, Whitehead M, Ding K, Pater J, Shepherd FA (2005) Erlotinib in lung cancer—molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353(2):133–144 Linardou H, Dahabreh IJ, Bafaloukos D, Kosmidis P, Murray S (2009) Somatic EGFR mutations and efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC. Nat Rev Clin Oncol 6(6):352–366 Lee JW, Soung YH, Kim SY, Park WS, Nam SW, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH (2005) Absence of EGFR mutation in the kinase domain in common human cancers besides non-small cell lung cancer. Int J Cancer 113(3):510–511 Uramoto H, Shimokawa H, Nagata Y, Ono K, Hanagiri T (2010) EGFR-activating mutations are not present in breast tumors of Japanese patients. Anticancer Res 30(10):4219–4222 Sanchez-Munoz A, Gallego E, de Luque V, Perez-Rivas LG, Vicioso L, Ribelles N, Lozano J, Alba E (2010) Lack of evidence for KRAS oncogenic mutations in triple-negative breast cancer. BMC Cancer 10:136 Nofech-Mozes S, Trudeau M, Kahn HK, Dent R, Rawlinson E, Sun P, Narod SA, Hanna WM (2009) Patterns of recurrence in the basal and non-basal subtypes of triple-negative breast cancers. Breast Cancer Res Treat 118(1):131–137 WHO (2003) Tumors of the breast. In: Tavassoli FA, Devilee P (eds) Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. World Health Organisation classification of tumours. IARC Press, Lyon, pp 9–112 Elston CW, Ellis IO (1991) Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 19(5):403–410 Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (2010) International Union against cancer (UICC) TNM classification of malignant tumours, 7th edn. Wiley-Liss, New York