Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phản ứng kéo dài của yếu tố tăng trưởng fibroblast 19 ở bệnh nhân viêm đường mật sừng nguyên phát sau khi thách thức bằng axit chenodeoxycholic đường uống
Tóm tắt
Muối mật có thể góp phần gây tổn thương gan ở bệnh nhân viêm đường mật sừng nguyên phát (PSC) và viêm đường mật nguyên phát (PBC). Yếu tố tăng trưởng fibroblast 19 (FGF19) là một enterokine được kích thích bởi muối mật với khả năng bảo vệ gan khi nó ức chế tổng hợp muối mật de novo. Ở đây, chúng tôi đã đánh giá trục gut–liver của thụ thể muối mật FXR/FGF19 ở bệnh nhân PSC và PBC. Các bệnh nhân nhịn ăn mắc PSC (n=12) và PBC (n=10), cùng với những đối chứng khỏe mạnh (HC; n=10) đã được thách thức bằng axit chenodeoxycholic tự nhiên (CDCA 15 mg/kg) qua đường uống. Máu được lấy mẫu mỗi giờ cho đến 8 giờ sau đó. Mức độ FGF19 trong huyết thanh và sự thay đổi của muối mật được xác định. Mức C4 (7α-hydroxy-4-cholesten-3-one) trong huyết thanh, phản ánh tổng hợp muối mật, được đo như một dấu ấn sinh học của phản ứng FGF19. Mức FGF19 trong huyết thanh ở mức cơ bản so với các nhóm là tương đương, trong khi mức muối mật nhịn ăn ở bệnh nhân PSC bị tăng. Sau khi thách thức bằng CDCA, những bệnh nhân HC và PBC cho thấy đỉnh FGF19 trong huyết thanh sau 4 giờ sau đó giảm xuống. Bệnh nhân PSC cho thấy phản ứng FGF19 trong huyết thanh kéo dài và tăng cao lên đến 8 giờ, kèm theo sự gia tăng bền vững của CDCA và các muối mật khác trong huyết thanh. Nói chung, mức C4 giảm sau sự gia tăng của FGF19. Ở những bệnh nhân PSC có tiên lượng kém hơn, mức C4 ở mức cơ bản bị ức chế đáng kể và không giảm hơn nữa. Sau khi thách thức bằng CDCA qua đường uống, bệnh nhân PSC cho thấy sự giảm lượng CDCA và phản ứng tăng FGF19 trong huyết thanh kéo dài. Liệu pháp agonist FXR ở PSC có thể gây ra sự tiếp xúc kéo dài với mức FGF19 cao, và chúng tôi đề xuất việc theo dõi cẩn thận các tác dụng phụ có hại trong các nghiên cứu trên bệnh nhân.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Karlsen TH, Schrumpf E, Boberg KM. Primary sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:655–666
Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD, Adams DH. Primary sclerosing cholangitis. Lancet 2013;382:1587–1599
Kir S, Beddow SA, Samuel VT, Miller P, Previs SF, Suino-Powell K, et al. FGF19 as a postprandial, insulin-independent activator of hepatic protein and glycogen synthesis. Science 2011;331:1621–1624
Lew JL, Zhao A, Yu J, Huang L, De Pedro N, Peláez F, et al. The farnesoid X receptor controls gene expression in a ligand- and promoter-selective fashion. J Biol Chem 2004;279:8856–8861
Axelson M, Aly A, Sjövall J. Levels of 7-alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one in plasma reflect rates of bile acid synthesis in man. FEBS Lett 1988;239:324–328
Uriarte I, Latasa MU, Carotti S, Fernandez-Barrena MG, Garcia-Irigoyen O, Elizalde M, et al. Ileal FGF15 contributes to fibrosis-associated hepatocellular carcinoma development. Int J Cancer 2015;136:2469–2475
Zhou M, Learned RM, Rossi SJ, DePaoli AM, Tian H, Ling L. Engineered fibroblast growth factor 19 reduces liver injury and resolves sclerosing cholangitis in Mdr2-deficient mice. Hepatology 2016;63:914–929
Nicholes K, Guillet S, Tomlinson E, Hillan K, Wright B, Frantz GD, et al. A mouse model of hepatocellular carcinoma: ectopic expression of fibroblast growth factor 19 in skeletal muscle of transgenic mice. Am J Pathol 2002;160:2295–2307
Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ, Rauws EA, Spanier BW, Poen AC, et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2013;58:2045–2055
Bergquist A, Ekborn A, Olsson R, Kornfeldt D, Lööf L, Danielsson A, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002;36:321–327
Said K, Glaumann H, Bergquist A. Gallbladder disease in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2008;48:598–605
Kim WR, Therneau TM, Wiesner RH, Poterucha JJ, Benson JT, Malinchoc M, et al. A revised natural history model for primary sclerosing cholangitis. Mayo Clin Proc 2000;75:688–694
Mayo MJ, Parkes J, Adams-Huet B, et al. Prediction of clinical outcomes in primary biliary cirrhosis by serum enhanced liver fibrosis (ELF) assay. Hepatology. 2008;48:1549–1557
van Schaik F, Gadaleta R, Schaap F, et al. Pharmacological activation of the bile acid nuclear farnesoid X receptor is feasible in patients with quiescent crohn’s colitis. PLoS ONE 2012;7:e49706
Schreuder TC, Marsman HA, Lenicek M, van Werven JR, Nederveen AJ, Jansen PL, et al. The hepatic response to FGF19 is impaired in patients with nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010; 298:440–445
Kunne C, Acco A, Hohenester S, Duijst S, de Waart DR, Zamanbin A, et al. Defective bile salt biosynthesis and hydroxylation in mice with reduced cytochrome P450 activity. Hepatology 2013;57:1509–1517
Holt JA, Luo G, Billin AN, Bisi J, McNeill YY, Kozarsky KF. Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppression of bile acid biosynthesis. Genes Dev 2003;1581–1591
Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL. High expression of the bile salt-homeostatic hormone fibroblast growth factor 19 in the liver of patients with extrahepatic cholestasis. Hepatology 2009;49:1228–1235
Wunsch E, Milkiewicz M, Wasik U, Trottier J, Kempińska-Podhorodecka A, Elias E, et al. Expression of hepatic fibroblast growth factor 19 is enhanced in primary biliary cirrhosis and correlates with severity of the disease. Sci Rep 2015;5:13462
Zweers SJ, Booij KA, Komuta M, Roskams T, Gouma DJ, Jansen PL, et al. The human gallbladder secretes fibroblast growth factor 19 into bile: towards defining the role of fibroblast growth factor 19 in the enterobiliary tract. Hepatology 2012;55:575–583
Schmidt DR, Schmidt S, Holmstrom SR, et al. AKR1B7 is induced by the farnesoid X receptor and metabolizes bile acids. J Biol Chem 2011;286:2425–2432
Pircher PC, Kitto JL, Petrowski ML, et al. Farnesoid X receptor regulates bile acid-amino acid conjugation. J Biol Chem 2003;278:27703–27711
Vavassori P, Mencarelli A, Renga B, et al. The bile acid receptor FXR is a modulator of intestinal innate immunity. J Immunol 2009;183:6251–6261
Gadaleta RM, van Erpecum KJ, Oldenburg B, et al. Farnesoid X receptor activation inhibits inflammation and preserves the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. Gut 2011;60:463–472
Fiorucci S, Antonelli E, Rizzo G, et al. The nuclear receptor SHP mediates inhibition of hepatic stellate cells by FXR and protects against liver fibrosis. Gastroenterology 2004;127:1297–1512
Schaap FG, Trauner M, Jansen PL. Bile acid receptors as targets for drug development. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:55–67
Pellicciari R, Costantino G, Camaioni E, et al. Bile acid derivatives as ligands of the farnesoid X receptor. Synthesis, evaluation, and structure-activity relationship of a series of body and side chain modified analogues of chenodeoxycholic acid. J Med Chem 2004;47:4559–4569
Intercept Pharmaceuticals. Obeticholic acid in primary sclerosing cholangitis. In: ClinicalTrials.gov (Internet). Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2014. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02177136. Accessed 30 Apr 2016
Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 2015;148:751–761
Lundåsen T, Gälman C, Angelin B, et al. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man. J Intern Med 2006;260:530–536
Zhou M, Learned RM, Rossi SJ, et al. Engineered fibroblast growth factor 19 reduces liver injury and resolves sclerosing cholangitis in Mdr2-deficient mice. Hepatology 2016;63:914–929
Hofmann AF. The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease. Arch Intern Med 1999;159:2647–2658
Gälman C, Angelin B, Rudling M. Pronounced variation in bile acid synthesis in humans is related to gender, hypertriglyceridemia and circulating levels of fibroblast growth factor 19. J Intern Med 2011;270:580–588