Đánh giá an toàn trước lâm sàng của rhuMAbVEGF, một kháng thể đơn dòng nhân hóa chống sinh mạch

Toxicologic Pathology - Tập 27 Số 1 - Trang 78-86 - 1999
Anne Ryan1, Dorothy Bates Eppler2, Kelly E. Hagler3, Richard H. Bruner4, Peter J. Thomford5, Robert L. Hall5, George M. Shopp6, Charles O’Neill2
1Departement of Pathology, Genentech, Inc., South San Francisco, Department of Pathology, MS 72 B, Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080, .
2Department of Toxicology, Genentech, Inc., South San Francisco, California
3Departement of Pathology, Genentech, Inc., South San Francisco
4Pathology Associates International, West Chester, Ohio
5Covance Laboratories, Inc, Madison, Wisconsin
6Department of Toxicology, Genentech, Inc., South San Francisco, California, Elan Pharmaceuticals, 800 Gateway Boulevard, South San Francisco, California 94080.

Tóm tắt

Kháng thể đơn dòng IgG nhân hóa chống yếu tố tăng trưởng nội mạch (rhuMAbVEGF) đang được phát triển như một tác nhân chống sinh mạch để điều trị nhiều loại u rắn. Các nghiên cứu an toàn tiền lâm sàng bao gồm nghiên cứu độ tương tác chéo của mô bằng miễn dịch hóa học, nghiên cứu tiềm năng ly giải in vitro và tính tương thích với máu, cùng các nghiên cứu độc tính nhiều liều. Các nghiên cứu độc tính được tiến hành trên khỉ cynomolgus vì rhuMAbVEGF có hoạt tính dược lý trong loài này và không liên kết với yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF) ở chuột đồng hoặc chuột. Sau khi tiêm rhuMAbVEGF hai lần mỗi tuần trong 4 hoặc 13 tuần, khỉ cynomolgus trưởng thành trẻ thể hiện chứng loạn sản niêm mạc với sự gia tăng theo liều lượng của các tế bào sụn phì đại, hình thành mảnh xương dưới sụn và ức chế sự xâm nhập của mạch máu vào tấm tăng trưởng. Ngoài ra, trọng lượng buồng trứng và tử cung ở những con cái nhận liều 10 và 50 mg/kg/liều trong nghiên cứu 13 tuần cũng giảm, và không có thể vàng được quan sát. Cả hai thay đổi về niêm mạc và buồng trứng đều có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị. Không có ảnh hưởng nào khác liên quan đến điều trị được quan sát sau khi tiêm rhuMAbVEGF ở liều lên đến 50 mg/kg. Những phát hiện này chỉ ra rằng VEGF là cần thiết cho sự tăng trưởng xương chiều dài và sự hình thành thể vàng, và rằng rhuMAbVEGF có thể ức chế ngắn hạn sự neo mạch sinh lý ở những vị trí này.

Từ khóa

#rhuMAbVEGF #kháng thể đơn dòng #chống sinh mạch #u rắn #nghiên cứu độc tính #khỉ cynomolgus

Tài liệu tham khảo

10.1001/archopht.1996.01100130062010

10.1056/NEJM199412013312203

10.1006/dbio.1996.9989

10.1007/978-3-642-49295-2_7

10.1002/aja.1000730206

10.1172/JCI116165

10.1091/mbc.3.2.211

Borgström P., 1996, Cancer Res., 56, 4032

10.1016/0046-8177(95)90119-1

Brown LF, 1993, Am. J. Pathol., 143, 1255

Brown LF, 1993, Cancer Res., 53, 4727

10.1038/ki.1992.441

10.1038/380435a0

10.1073/pnas.89.10.4285

Center for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 1997, Points to consider in the manufacture and testing of monoclonal antibody products for human use. CBER

10.1126/science.1312256

10.1084/jem.180.3.1141

Dvorak HF, 1995, Am. J. Pathol., 146, 1029

10.1002/prot.340180107

10.1006/jmbi.1993.1099

Fava RA, 1994, J. Exp. Med., 180, 340

10.1038/380439a0

10.1038/nm0398-336

10.1210/edrv.18.1.0287

10.1016/0006-291X(89)92678-8

10.1007/978-1-4612-3146-2_3

10.3109/08977199109000278

10.1016/S0021-9258(19)49853-0

Garner A. (1994). Vascular diseases. In: Pathobiology of Ocular Diseases. A Dynamic Approach, A Garner and GK Klintworth, (eds). Marcel Dekker, New York, pp. 1625-1710.

10.1126/science.277.5322.48

10.1210/mend-5-12-1806

10.1016/S0021-9258(18)35712-0

10.2106/00004623-198769020-00002

Iannotti JP (1990). Growth plate physiology and pathology. In: Pathologic Fractures in Metabolic Bone Disease, The Orthopedic Clinics of North America, Philadelphia, pp. 1-17.

10.1172/JCI115568

10.1210/endo.133.2.7688292

10.1038/321522a0

Kamat BR, 1995, Am. J. Pathol., 146, 157

10.1210/jcem-71-4-785

10.3109/08977199209023937

10.1038/362841a0

10.1172/JCI119416

10.1146/annurev.ph.53.030191.001245

10.1016/S0021-9258(19)70386-X

Koch AE, 1994, J. Immunol., 152, 4149, 10.4049/jimmunol.152.8.4149

10.1126/science.2479986

10.1016/S0021-9258(17)36031-3

Lopez PF, 1996, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, 855

10.1126/science.277.5322.55

10.1038/bjc.1996.166

10.1016/0169-6009(90)90028-E

Melnyk O., 1996, Cancer Res., 56, 921

10.1016/0092-8674(93)90573-9

10.1182/blood.V62.5.988.988

Minchenko A., 1994, Lab. Invest., 71, 374

10.1152/ajpcell.1993.264.4.C995

10.1038/314268a0

10.1091/mbc.4.12.1317

10.1038/359845a0

Presta LG, 1997, Cancer Res., 57, 4593

Presta LG, 1993, J. Immunol., 151, 2623, 10.4049/jimmunol.151.5.2623

10.1210/endo.131.1.1612003

10.1038/332323a0

Schroff RW, 1985, Cancer Res., 45, 879

10.1126/science.6823562

Shima DT, 1996, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, 1334

10.1016/S0143-4004(96)80004-X

10.1038/359843a0

10.1126/science.281.5383.1683

10.1016/S0021-9258(18)89567-9

10.1016/0006-291X(92)90483-2

Torry DS, 1996, Fertil. Steril., 66, 72, 10.1016/S0015-0282(16)58390-3

10.1302/0301-620X.42B3.571

10.1016/S0021-9258(17)45395-6

10.1172/JCI117857

Thông tin
Thông tin xuất bản

Toxicologic Pathology

Tập 27 Số 1

78-86

Thông tin tác giả