Đánh giá an toàn trước lâm sàng của rhuMAbVEGF, một kháng thể đơn dòng nhân hóa chống sinh mạch
Tóm tắt
Kháng thể đơn dòng IgG nhân hóa chống yếu tố tăng trưởng nội mạch (rhuMAbVEGF) đang được phát triển như một tác nhân chống sinh mạch để điều trị nhiều loại u rắn. Các nghiên cứu an toàn tiền lâm sàng bao gồm nghiên cứu độ tương tác chéo của mô bằng miễn dịch hóa học, nghiên cứu tiềm năng ly giải in vitro và tính tương thích với máu, cùng các nghiên cứu độc tính nhiều liều. Các nghiên cứu độc tính được tiến hành trên khỉ cynomolgus vì rhuMAbVEGF có hoạt tính dược lý trong loài này và không liên kết với yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF) ở chuột đồng hoặc chuột. Sau khi tiêm rhuMAbVEGF hai lần mỗi tuần trong 4 hoặc 13 tuần, khỉ cynomolgus trưởng thành trẻ thể hiện chứng loạn sản niêm mạc với sự gia tăng theo liều lượng của các tế bào sụn phì đại, hình thành mảnh xương dưới sụn và ức chế sự xâm nhập của mạch máu vào tấm tăng trưởng. Ngoài ra, trọng lượng buồng trứng và tử cung ở những con cái nhận liều 10 và 50 mg/kg/liều trong nghiên cứu 13 tuần cũng giảm, và không có thể vàng được quan sát. Cả hai thay đổi về niêm mạc và buồng trứng đều có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị. Không có ảnh hưởng nào khác liên quan đến điều trị được quan sát sau khi tiêm rhuMAbVEGF ở liều lên đến 50 mg/kg. Những phát hiện này chỉ ra rằng VEGF là cần thiết cho sự tăng trưởng xương chiều dài và sự hình thành thể vàng, và rằng rhuMAbVEGF có thể ức chế ngắn hạn sự neo mạch sinh lý ở những vị trí này.
Từ khóa
#rhuMAbVEGF #kháng thể đơn dòng #chống sinh mạch #u rắn #nghiên cứu độc tính #khỉ cynomolgusTài liệu tham khảo
Borgström P., 1996, Cancer Res., 56, 4032
Brown LF, 1993, Am. J. Pathol., 143, 1255
Brown LF, 1993, Cancer Res., 53, 4727
Center for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 1997, Points to consider in the manufacture and testing of monoclonal antibody products for human use. CBER
Dvorak HF, 1995, Am. J. Pathol., 146, 1029
Fava RA, 1994, J. Exp. Med., 180, 340
Garner A. (1994). Vascular diseases. In: Pathobiology of Ocular Diseases. A Dynamic Approach, A Garner and GK Klintworth, (eds). Marcel Dekker, New York, pp. 1625-1710.
Iannotti JP (1990). Growth plate physiology and pathology. In: Pathologic Fractures in Metabolic Bone Disease, The Orthopedic Clinics of North America, Philadelphia, pp. 1-17.
Kamat BR, 1995, Am. J. Pathol., 146, 157
Lopez PF, 1996, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, 855
Melnyk O., 1996, Cancer Res., 56, 921
Minchenko A., 1994, Lab. Invest., 71, 374
Presta LG, 1997, Cancer Res., 57, 4593
Schroff RW, 1985, Cancer Res., 45, 879
Shima DT, 1996, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, 1334