Độ mạnh, tính chọn lọc và sự liên kết kéo dài của saxagliptin với DPP4: duy trì sự ức chế DPP4 bởi saxagliptin trong vitro và ex vivo khi so sánh với một ức chế DPP4 phân ly nhanh

BMC Pharmacology - 2012
Aiying Wang1, Charles R. Dorso1, Lisa M. Kopcho2, Gregory Locke2, Robert Langish3, Eric B. Harstad4, Petia Shipkova3, Jovita Marcinkeviciene2, Lawrence G. Hamann5, Mark Kirby1
1Departments of Metabolic Diseases - Diabetes, Pennington, USA
2Chemical Enzymology, Pennington, USA
3Bioanalytical and Discovery Analytical Sciences, Pennington, USA
4Drug Safety Evaluation, Pennington, USA
5Chemistry, Research and Development, Bristol-Myers Squibb Company, Pennington, USA

Tóm tắt

Tóm tắt Đặt vấn đề Các chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) có lợi ích lâm sàng đối với bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 bằng cách làm tăng mức độ hormone incretin hạ glucose, chẳng hạn như peptide tương tự glucagon -1 (GLP-1), một peptide có chu kỳ bán hủy ngắn và được tiết ra khoảng 1 giờ sau bữa ăn. Vì các loại thuốc có mức độ liên kết kéo dài với mục tiêu của chúng đã được chứng minh là có tác dụng dược lý tối đa đồng thời giảm thiểu nồng độ thuốc, chúng tôi đã phát triển một chất ức chế phụ thuộc vào thời gian có chu kỳ bán hủy phân ly gần với thời gian của giai đoạn đầu tiên trong sự giải phóng GLP-1. Kết quả Saxagliptin và chuyển hóa tố hoạt động của nó (5-hydroxysaxagliptin) là các chất ức chế mạnh DPP4 ở người với tốc độ phân ly kéo dài từ vị trí hoạt động của nó (Ki = 1,3 nM và 2,6 nM, t1/2 = 50 và 23 phút tương ứng ở 37°C). So sánh, cả vildagliptin (3,5 phút) và sitagliptin (<2 phút) nhanh chóng phân ly khỏi DPP4 ở 37°C. Saxagliptin và 5-hydroxysaxagliptin chọn lọc cho việc ức chế DPP4 so với các thành viên khác của họ DPP và một loạt các protease khác, và có độ mạnh và hiệu quả tương tự trên nhiều loài khác nhau. Việc ức chế hoạt động DPP huyết tương được sử dụng như một biomarker trong các mô hình động vật và thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, hầu hết các chất ức chế DPP4 đều cạnh tranh với cơ chất và nhanh chóng phân ly khỏi DPP4; do đó, loại cơ chất, thể tích bổ sung và nồng độ cuối cùng của cơ chất trong các thử nghiệm này có thể làm thay đổi mức độ ức chế đo được. Chúng tôi cho thấy rằng không giống như một chất ức chế DPP4 phân ly nhanh chóng, sự ức chế hoạt động DPP huyết tương bởi saxagliptin và 5-hydroxysaxagliptin trong một thử nghiệm ex vivo không phụ thuộc vào nồng độ cơ chất khi cơ chất được bổ sung nhanh chóng vì saxagliptin và 5-hydroxysaxagliptin phân ly chậm khỏi DPP4, một khi đã gắn kết. Chúng tôi cũng cho thấy rằng nồng độ cơ chất rất quan trọng đối với các chất ức chế DPP4 phân ly nhanh chóng. Kết luận Saxagliptin và chuyển hóa tố hoạt động của nó là các chất ức chế DPP4 mạnh mẽ, chọn lọc, với sự phân ly kéo dài từ vị trí hoạt động của nó. Chúng cũng cho thấy sự ức chế kéo dài hoạt động DPP4 huyết tương ex vivo trong các mô hình động vật, điều này gợi ý rằng saxagliptin và 5-hydroxysaxagliptin sẽ tiếp tục ức chế DPP4 trong quá trình tăng nhanh các cơ chất in vivo.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

DeFronzo RA: From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009, 58: 773-795.

Holst JJ: Enteroglucagon Ann Rev Physiol. 1997, 59: 257-271.

Nauck MA, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W: Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin dependent) diabetes. Diabetologia. 1986, 29: 46-52.

Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W: Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993, 91: 301-307.

Vilsboll T, Agerso H, Krarup T, Holst JJ: Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects. J Clin Endo Metab. 2003, 88: 220-224.

Neumiller JJ, Wood L, Campbell RK: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy. 2010, 30: 463-484.

Deacon CF, Holst JJ: Saxagliptin: a new dipeptidylpeptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Adv Ther. 2009, 26: 488-499.

Zerilli T, Pyon EY: Sitagliptin phosphate: a DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2007, 29: 2614-2634.

Mu J, Petrov A, Eiermann GJ, Woods J, Zhou Y-P, Li Z, Zycband W, Feng Y, Zhu L, Roy RS, Howard AD, Li C, Thornberry NA, Zhang BB: Inhibition of DPP-4 with sitagliptin improves glycemic control and restores islet cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes. Eur J Pharmacol. 2009, 623: 148-154.

Copeland RA, Harpel MR, Tummino PJ: Targeting enzyme inhibitors in drug discovery. Expert Opin Ther Targets. 2007, 11: 967-978.

Morrison JF, Walsh CT: The behavior and significance of slow-binding enzyme inhibitors. Adv Enzymol. 1988, 61: 201-301.

Hughes TE, Mone MD, Russell ME, Weldon SC, Villhauer EB: NVP-DPP728 (1-[[[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)- pyrrolidine), a slow-binding inhibitor of dipeptidyl peptidase IV. Biochemistry. 1999, 38: 11597-11603.

Augeri DJ, Robl JA, Betebenner DA, Magnin DR, Khanna A, Robertson JG, Wang A, Simpkins LM, Taunk P, Huang Q, et al: Discovery and preclinical profile of Saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem. 2005, 48: 5025-5037.

Thomas L, Eckhardt M, Langkopf E, Tadayyon M, Himmelsbach F, Mark M: (R)-8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a Novel Xanthine-Based Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor, Has a Superior Potency and Longer Duration of Action Compared with Other Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. J Pharm Exp Thera. 2008, 325: 175-182.

Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD: Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat Rev Drug Disc. 2006, 5: 730-739.

De Leon DD, Crutchlow MF, Ham J-YN, Stoffers DA: Role of glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. Int J Biochem Cell Biol. 2006, 38: 845-849.

Kirby M, Yu DMT, O' Connor SP, Gorrell MD: Inhibitor selectivity in the clinical application of dipeptidyl peptidase-4 inhibition. Clin Sci. 2010, 118: 31-41.

Fura A, Khanna A, Vyas V, Koplowitz B, Chang S-Y, Caporuscio C, Boulton DW, Christopher LW, Chadwick KD, Hamann LG, Humphreys WG, Kirby M: Pharmacokinetics of the Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor Saxagliptin in Rats, Dogs, and Monkeys and Clinical Projections. Drug Metab Disp. 2009, 37: 1164-1171.

Deacon CF, Holst JJ: Linagliptin, a xanthine-based dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with an unusual profile for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drug. 2010, 19: 133-140.

Kim YB, Kopcho LM, Kirby MS, Hamann LG, Weigelt CA, Metzler WJ, Marcinkeviciene J: Mechanism of Gly-Pro-pNA cleavage catalyzed by dipeptidyl peptidase-IV and its inhibition by saxagliptin (BMS-477118). Arch Biochem Biophys. 2006, 445: 9-18.

Ajami K, Pitman MR, Wilson CH, Park J, Menz RI, Starr AE, Cox JH, Abbott CA, Overall CM, Gorrell MD: Stromal cell-derived factors 1a and 1b, inflammatory protein-10 and interferon-inducible T cell chemo-attractant are novel substrates of dipeptidyl peptidase 8. FEBS Letters. 2008, 582: 819-825.

Krishna R, Herman G, Wagner JA: Accelerating drug development using biomarkers: a case study with sitagliptin, a novel DPP4 inhibitor for type 2 diabetes. AAPS J. 2008, 10: 401-409.

Boulton DW, Geraldes M: Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-daily oral doses of saxagliptin for 2 weeks in type 2 diabetics and healthy subjects. Diabetes. 2007, 56: A161-

Bergman AJ, Stevens C, Zhou Y, Yi B, Laethem M, De Smet M, Snyder K, Hilliard D, Tanaka W, Zeng W, et al: Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of sitagliptin, a didpeptidyl peptidase-IV inhibitor: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in healthy male volunteers. Clin Ther. 2006, 28: 55-72.

He YL, Sabo R, Campestrini J, Wang Y, Riviere GJ, Nielsen JC, Rosenberg M, Ligueros-Saylan M, Howard D, Dole WP: The effect of age, gender, and body mass index on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008, 65: 338-46.

Holst JJ, Deacon CF: Glucagon-like peptide-1 mediates the therapeutic actions of DPP-IV inhibitors. Diabetologia. 2005, 48: 612-615.

Villhauer EB, Brinkman JA, Naderi GB, Burkey BF, Dunning BE, Prasad K, Mangold BL, Russell ME, Hughes TE: 1-[[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino] acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine: a potent, selective, and orally bioavailable dipeptidyl peptidase IV inhibitor with antihyperglycemic properties. J Med Chem. 2003, 46: 2774-2789.

Kim D, Wang L, Beconi M, Eiermann GJ, Fisher MH, He H, Hickey GJ, Kowalchick JE, Leiting B, Lyons K, et al: (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8 H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine: a potent, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem. 2005, 48: 141-151.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Pharmacology

Thông tin tác giả