Điều Trị Hỗ Trợ Sau Phẫu Thuật Cho Ung Thư Tuỵ Có Thể Cắt Bỏ Bằng Gemcitabin và Miễn Dịch Thụ Động

Pancreas - Tập 46 Số 8 - Trang 994-1002 - 2017
Hiroto Matsui1, Shoichi Hazama1, Kazuhiko Sakamoto1, Yoshitaro Shindo1, Shinsuke Kanekiyo1, Mami Nakashima1, Satoshi Matsukuma1, Yoshihiro Tokuhisa1, Michihisa Iida1, Nobuaki Suzuki1, Kiyoshi Yoshimura1, Shigeru Takeda1, Tomio Ueno1, Shigefumi Yoshino1, Masaaki Oka1, Hiroaki Nagano1
1From the *Department of Gastroenterological, Breast and Endocrine Surgery, Yamaguchi University Graduate School of Medicine; †Department of Translational Research and Developmental Therapeutics Against Cancer, Yamaguchi University School of Medicine, Ube, Yamaguchi; ‡Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center Japan, Tokyo; and §Oncology Center, Yamaguchi University Hospital, Ube, Japan.

Tóm tắt

Đối tượng nghiên cứu

Chúng tôi đã mô tả trước đây về liệu pháp miễn dịch thụ động (AIT) với tế bào lympho T độc (CTLs) được kích thích bởi dòng tế bào ung thư tuỵ người biểu hiện mucin 1 (MUC1) YPK-1 (MUC1-CTLs) và chứng minh rằng MUC1-CTLs có thể ngăn ngừa di căn gan. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi kết hợp gemcitabin (GEM) và AIT để điều trị ung thư tuỵ.

Phương pháp

Tổng cộng có 43 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuỵ triệt để được điều trị bằng MUC1-CTLs và GEM. Sau phẫu thuật, MUC1-CTLs được tạo ra và cho truyền tĩnh mạch 3 lần, và GEM được sử dụng theo phác đồ tiêu chuẩn trong 6 tháng. Những bệnh nhân có cường độ liều tương đối của GEM là 50% trở lên và đã nhận 2 lần điều trị MUC1-CTL trở lên được sử dụng làm nhóm điều trị đầy đủ (n = 21).

Kết quả

Trong nhóm điều trị đầy đủ, thời gian sống không bệnh là 15,8 tháng, và thời gian sống toàn bộ là 24,7 tháng. Di căn gan chỉ được tìm thấy ở 7 bệnh nhân (33%), và tái phát tại chỗ xảy ra ở 4 bệnh nhân (19%). Yếu tố tiên lượng độc lập về thời gian sống không bệnh lâu dài trên phân tích đa biến là số lượng CTLs trung bình được truyền (P = 0,0133).

Kết luận

Liệu pháp kết hợp giữa AIT và GEM đã ngăn ngừa di căn gan và tái phát tại chỗ. Hơn nữa, thời gian sống không bệnh đã được cải thiện ở những bệnh nhân nhận CTLs đủ.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

1999, Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100,313 patients diagnosed from 1985–1995, using the National Cancer Database, J Am Coll Surg, 189, 1, 10.1016/S1072-7515(99)00075-7

2007, Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial, JAMA, 297, 267, 10.1001/jama.297.3.267

1990, Molecular cloning and expression of human tumor-associated polymorphic epithelial mucin, J Biol Chem, 265, 15286, 10.1016/S0021-9258(18)77254-2

1999, Sialylated MUC1 mucin expression in normal pancreas, benign pancreatic lesions, and pancreatic ductal adenocarcinoma, Hepatogastroenterology, 46, 2240

2008, Adoptive immunotherapy for pancreatic cancer: cytotoxic T lymphocytes stimulated by the MUC1-expressing human pancreatic cancer cell line YPK-1, Oncol Rep, 20, 155

1997, Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial, J Clin Oncol, 15, 2403, 10.1200/JCO.1997.15.6.2403

2012, Suppressive effects of cyclophosphamide and gemcitabine on regulatory T-cell induction in vitro, Anticancer Res, 32, 5363

2009, A randomised phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer: Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer, Br J Cancer, 101, 908, 10.1038/sj.bjc.6605256

2017, Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial, Lancet, 389, 1011, 10.1016/S0140-6736(16)32409-6

1998, 2′-2′-difluorodeoxycytidine: in vitro effects on cell-mediated immune response, Anticancer Res, 18, 3597

2009, Gemcitabine directly inhibits myeloid derived suppressor cells in BALB/c mice bearing 4T1 mammary carcinoma and augments expansion of T cells from tumor-bearing mice, Int Immunopharmacol, 9, 900, 10.1016/j.intimp.2009.03.015

2005, Effect of gemcitabine on immune cells in subjects with adenocarcinoma of the pancreas, Cancer Immunol Immunother, 54, 915, 10.1007/s00262-004-0638-1

1990, Patterns of failure after curative resection of pancreatic carcinoma, Cancer, 66, 56, 10.1002/1097-0142(19900701)66:1<56::AID-CNCR2820660112>3.0.CO;2-6

1997, Recurrence after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas, World J Surg, 21, 195, 10.1007/s002689900215

1988, In vivo distribution and tissue localization of highly purified rat lymphokine-activated killer (LAK) cells, Cell Immunol, 115, 179, 10.1016/0008-8749(88)90172-4

1990, In vivo migration and tissue localization of highly purified lymphokine-activated killer cells (A-LAK cells) in tumor-bearing rats, Cell Immunol, 129, 288, 10.1016/0008-8749(90)90205-6

2012, The role of inflammatory cells in fostering pancreatic cancer cell growth and invasion, Front Physiol, 3, 270

2002, Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma, J Immunol, 169, 2756, 10.4049/jimmunol.169.5.2756

2012, Pancreatic adenocarcinoma induces bone marrow mobilization of myeloid-derived suppressor cells which promote primary tumor growth, Cancer Immunol Immunother, 61, 1373, 10.1007/s00262-011-1178-0

2011, Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic, esophageal and gastric cancer are an independent prognostic factor and are associated with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13, Cancer Immunol Immunother, 60, 1419, 10.1007/s00262-011-1028-0

2013, Pancreatic tumors and immature immunosuppressive myeloid cells in blood and spleen: role of inhibitory co-stimulatory molecules PDL1 and CTLA4. An in vivo and in vitro study, PLoS One, 8, e54824, 10.1371/journal.pone.0054824

2009, Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage, metastatic tumor burden, and doxorubicin-cyclophosphamide chemotherapy, Cancer Immunol Immunother, 58, 49, 10.1007/s00262-008-0523-4

2010, Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity, J Exp Med, 207, 2187, 10.1084/jem.20100643

2013, Preoperative CEA and CA 19-9 are prognostic markers for survival after curative resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas — a retrospective tumor marker prognostic study, Int J Surg, 11, 1067, 10.1016/j.ijsu.2013.10.005

2000, Resected adenocarcinoma of the pancreas—616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators, J Gastrointest Surg, 4, 567, 10.1016/S1091-255X(00)80105-5

2007, Prognostic significance of pathologic nodal status in patients with resected pancreatic cancer, J Gastrointest Surg, 11, 1549, 10.1007/s11605-007-0243-7

2009, Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic ductal adenocarcinoma, Eur J Surg Oncol, 35, 600, 10.1016/j.ejso.2008.12.006

2012, Comparison of the prognostic values of various inflammation based factors in patients with pancreatic cancer, Med Oncol, 29, 3092, 10.1007/s12032-012-0226-8

2004, CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes together with CD4+ tumor-infiltrating lymphocytes and dendritic cells improve the prognosis of patients with pancreatic adenocarcinoma, Pancreas, 28, e26, 10.1097/00006676-200401000-00023

2009, Circulating mesothelin protein and cellular antimesothelin immunity in patients with pancreatic cancer, Clin Cancer Res, 15, 6511, 10.1158/1078-0432.CCR-09-0565

2013, Regeneration of human tumor antigen-specific T cells from iPSCs derived from mature CD8(+) T cells, Cell Stem Cell, 12, 31, 10.1016/j.stem.2012.12.006

2008, Adoptive immunotherapy for pancreatic cancer using MUC1 peptide-pulsed dendritic cells and activated T lymphocytes, Anticancer Res, 28, 379

2014, Adoptive immunotherapy with MUC1-mRNA transfected dendritic cells and cytotoxic lymphocytes plus gemcitabine for unresectable pancreatic cancer, J Transl Med, 12, 175, 10.1186/1479-5876-12-175