Mô hình dược động học sinh lý dựa trên quần thể với sự hấp thụ bạch huyết cho một peptid pegyl hóa được tiêm dưới da
Tóm tắt
Các mô hình dược động học sinh lý (PBPK) cung cấp một cách tiếp cận cơ chế hợp lý để dự đoán tiến trình theo thời gian của các phân tử lớn trong huyết tương. Các mô hình PBPK quần thể cho các phân tử lớn cần phải tích hợp tuần hoàn bạch huyết để giải thích một cách mang tính cơ chế về sự phân phối sinh học. Hơn nữa, việc xác định sự hấp thụ dưới da cần xem xét quá trình di chuyển của các mạch vi tuần hoàn từ vị trí tiêm đến tuần hoàn hệ thống. Một mô hình PBPK cho một phức hợp peptid pegyl hóa, được phát triển trước đó cho động vật linh trưởng, đã được điều chỉnh để mô tả sự hấp thụ bạch huyết trong một quần thể người bằng cách tích hợp biến thể giữa các cá thể trong tuần hoàn bạch huyết và một phân khúc thoát bạch huyết độc nhất (LDC). Mô hình sau đó đã được sử dụng để mô phỏng tiến trình của loại thuốc trong một quần thể người và được so sánh với cùng một loại thuốc được tiêm cho một nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu lần đầu trên người.
Khối lượng cơ quan, máu và bạch huyết cho quần thể được lấy mẫu từ các phân phối bình thường hoặc log-normally. Lưu lượng máu được tính toán cho mỗi cơ quan dựa trên lưu lượng tưới máu trung bình mỗi gam mô cơ quan và lưu lượng bạch huyết được xác định là một phần cố định của lưu lượng máu. Các biến thể giữa các cá thể trong thể tích bạch huyết được giả định tương tự như thể tích máu. Thể tích của LDC được tham số hóa như một phần của thể tích tiêm. Phân tích độ nhạy được thực hiện để nghiên cứu các tham số không chắc chắn và giả định về phân phối.
Bộ tạo quần thể đã có khả năng mô phỏng một quần thể ảo tích hợp tuần hoàn bạch huyết. Việc tích hợp một LDC dẫn đến hình dạng đường cong tương tự với dữ liệu quan sát và việc tích hợp sự biến đổi nhân trắc giúp giải thích sự khác biệt cá nhân trong các giai đoạn hấp thụ và thải trừ trên tất cả các nhóm liều. Hình dạng đường cong nhạy cảm với việc bao gồm LDC trong khi các phần đạt đỉnh và thải trừ của tiến trình thời gian bị ảnh hưởng bởi độ biến thiên của thể tích máu và độ thanh thải thận tương ứng.
Tuần hoàn bạch huyết có thể được tích hợp vào một mô hình PBPK quần thể giả định sự biến đổi giữa các cá nhân tương tự như quan sát được đối với thể tích máu. Việc tích hợp một LDC, nơi thể tích của phân khúc quá cảnh này tỷ lệ thuận với thể tích tiêm dưới da, có thể là một phương tiện cơ chế quan trọng để dự đoán quá trình di chuyển từ kho dự trữ dưới da đến tuần hoàn hệ thống.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Baumann A, Tuerck D, Prabhu S, Dickmann L, Sims J. Pharmacokinetics, metabolism and distribution of PEGs and PEGylated proteins: quo vadis? Drug Discov Today. 2014;19:1623–31.
Baxter LT, Zhu H, Mackensen DG, Jain RK. Physiologically based pharmacokinetic model for specific and nonspecific monoclonal antibodies and fragments in normal tissues and human tumor xenografts in nude mice. Cancer Res. 1994;54:1517–28.
Baxter LT, Zhu H, Mackensen DG, Butler WF, Jain RK. Biodistribution of monoclonal antibodies: scale-up from mouse to human using a physiologically based pharmacokinetic model. Cancer Res. 1995;55:4611–22.
Bosgra S, van EJ, Bos P, Zeilmaker M, Slob W. An improved model to predict physiologically based model parameters and their inter-individual variability from anthropometry. Crit Rev Toxicol. 2012;42:751–67.
Caliceti P, Veronese FM. Pharmacokinetic and biodistribution properties of poly(ethylene glycol)-protein conjugates. Adv Drug Deliv Rev. 2003;55:1261–77.
Craig P, Halavatau V, Comino E, Caterson I. Differences in body composition between Tongans and Australians: time to rethink the healthy weight ranges? Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25:1806–14.
Davda JP, Jain M, Batra SK, Gwilt PR, Robinson DH. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model to characterize and predict the disposition of monoclonal antibody CC49 and its single chain Fv constructs. Int Immunopharmacol. 2008;8:401–13.
de la Grandmaison GL, Clairand I, Durigon M. Organ weight in 684 adult autopsies: new tables for a Caucasoid population. Forensic Sci Int. 2001;119:149–54.
Delanaye P, Schaeffner E, Ebert N, Cavalier E, Mariat C, Krzesinski JM, and Moranne O. Normal reference values for glomerular filtration rate: what do we really know? Nephrol Dial Transplant. 2012;27:2664–72.
Deng R, Iyer S, Theil FP, Mortensen DL, Fielder PJ, Prabhu S. Projecting human pharmacokinetics of therapeutic antibodies from nonclinical data: what have we learned? Ther Monoclonal Antibodies. 2011;3:61–6.
Dong JQ, Salinger DH, Endres CJ, Gibbs JP, Hsu CP, Stouch BJ, Hurh E and Gibbs MA. Quantitative prediction of human pharmacokinetics for monoclonal antibodies: retrospective analysis of monkey as a single species for first-in-human prediction. Clin Pharmacokinet. 2011;50:131–42.
Feldschuh J, Enson Y. Prediction of the normal blood volume. Relation of blood volume to body habitus. Circulation. 1977;56:605–12.
Ferl GZ, Wu AM, DiStefano III JJ. A predictive model of therapeutic monoclonal antibody dynamics and regulation by the neonatal Fc receptor (FcRn). Ann Biomed Eng. 2005;33:1640–52.
Garg A, Balthasar JP. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model to predict IgG tissue kinetics in wild-type and FcRn-knockout mice. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2007;34:687–709.
Gehan EA, George SL. Estimation of human body surface area from height and weight. Cancer Chemother Rep. 1970;54:225–35.
Gill KL, Gardner I, Li L, Jamei M. A bottom-up whole-body physiologically based pharmacokinetic model to mechanistically predict tissue distribution and the rate of subcutaneous absorption of therapeutic proteins. AAPS J. 2015;18(1):56-170.
Graf JF, Scholz BJ, Zavodszky MI. BioDMET: a physiologically based pharmacokinetic simulation tool for assessing proposed solutions to complex biological problems. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2012;39:37–54.
Heymsfield SB, Gallagher D, Mayer L, Beetsch J, Pietrobelli A. Scaling of human body composition to stature: new insights into body mass index. Am J Clin Nutr. 2007;86:82–91.
Jacob M, Annaheim S, Boutellier U, Hinske C, Rehm M, Breymann C, and Krafft A. Haematocrit is invalid for estimating red cell volume: a prospective study in male volunteers. Blood Transfus. 2012;10:471–9.
Jones HM, Mayawala K, Poulin P. Dose selection based on physiologically based pharmacokinetic (PBPK) approaches. AAPS J. 2013;15:377–87.
Ling J, Zhou H, Jiao Q, Davis HM. Interspecies scaling of therapeutic monoclonal antibodies: initial look. J Clin Pharmacol. 2009;49:1382–402.
Lubach D, Ludemann W, von Berens RD. Recent findings on the angioarchitecture of the lymph vessel system of human skin. Br J Dermatol. 1996;135:733–7.
Mahmood I, Balian JD. Interspecies scaling: predicting clearance of drugs in humans. Three different approaches. Xenobiotica. 1996;26:887–95.
McNally K, Cotton R, Hogg A, Loizou G. PopGen: a virtual human population generator. Toxicology. 2014;315:70–85.
National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for 2006Updates: Hemodialysis Adequacy, Peritoneal Dialysis Adequacy and Vascular Access. Am J Kidney Dis. 2006;48(1):S1–S322.
Offman E, Edginton AN. Contrasting toxicokinetic evaluations and interspecies pharmacokinetic scaling approaches for small molecules and biologics: applicability to biosimilar development. Xenobiotica. 2013;43:561–9.
Offman E, Edginton AN. A PBPK workflow for first-in-human dose selection of a subcutaneously administered pegylated peptide. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2015;42:135–50.
Olszewski W, Engeset A, Jaeger PM, Sokolowski J, Theodorsen L. Flow and composition of leg lymph in normal men during venous stasis, muscular activity and local hyperthermia. Acta Physiol Scand. 1977;99:149–55.
O’Morchoe CC, Jones III WR, Jarosz HM, O’Morchoe PJ, Fox LM. Temperature dependence of protein transport across lymphatic endothelium in vitro. J Cell Biol. 1984;98:629–40.
Peters SA. Evaluation of a generic physiologically based pharmacokinetic model for lineshape analysis. Clin Pharmacokinet. 2008;47:261–75.
Porter CJ, Edwards GA, Charman SA. Lymphatic transport of proteins after s.c. injection: implications of animal model selection. Adv Drug Deliv Rev. 2001;50:157–71.
Richter WF, Bhansali SG, Morris ME. Mechanistic determinants of biotherapeutics absorption following SC administration. AAPS J. 2012;14:559–70.
Ritz E, Benck U, Franek E, Keller C, Seyfarth M, Clorius J. Effects of smoking on renal hemodynamics in healthy volunteers and in patients with glomerular disease. J Am Soc Nephrol. 1998;9:1798–804.
Shah D, Betts A. Towards a platform PBPK model to characterize the plasma and tissue disposition of monoclonal antibodies in preclinical species and human. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2012;39:67–86.
Supersaxo A, Hein W, Gallati H, Steffen H. Recombinant human interferon alpha-2a: delivery to lymphoid tissue by selected modes of application. Pharm Res. 1988;5:472–6.
Supersaxo A, Hein WR, Steffen H. Effect of molecular weight on the lymphatic absorption of water-soluble compounds following subcutaneous administration. Pharm Res. 1990;7:167–9.
Tegenge MA, Mitkus RJ. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model of squalene-containing adjuvant in human vaccines. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2013;40:545–56.
Tegenge MA, Mitkus RJ. A first-generation physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model of alpha-tocopherol in human influenza vaccine adjuvant. Regul Toxicol Pharmacol. 2015;71:353–64.
U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research . Novel new drug 2014. 2015. Ref Type: Online Source. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/UCM430299.pdf. Accessed 1 Nov 2015.
Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF. Patterns of lymphatic drainage from the skin in patients with melanoma. J Nucl Med. 2003;44:570–82.
Urva SR, Yang VC, Balthasar JP. Physiologically based pharmacokinetic model for T84.66: a monoclonal anti-CEA antibody. J Pharm Sci. 2010;99:1582–600.
Valentin J 2002. Basic anatomical and physiological data for use in radiological protection: reference values: ICRP Publication 89. Annals ICRP 32:1–277.
Verhagen A, Ebels JT, Dogterom AA, Jonkman JH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of recombinant human growth hormone after subcutaneous administration by jet-injection: comparison with conventional needle-injection. Eur J Clin Pharmacol. 1995;49:69–72.
Wang W, Prueksaritanont T. Prediction of human clearance of therapeutic proteins: simple allometric scaling method revisited. Biopharm Drug Dispos. 2010;31:253–63.
Wang W, Wang EQ, Balthasar JP. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;84:548–58.