Dược động học quần thể của Losmapimod ở những người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

Springer Science and Business Media LLC - 2012
Shuying Yang1, Pauline Lukey2, Misba Beerahee3, Frank Hoke4
1Clinical Pharmacology Modelling and Simulation, Quantitative Sciences, GlaxoSmithKline, Middlesex, UK
2Fibrosis Discovery Performance Unit, GlaxoSmithKline, Stevenage, UK
3Clinical Pharmacology Modelling and Simulation, Quantitative Sciences, GlaxoSmithKline, Stevenage, UK
4Clinical Pharmacology Modelling and Simulation, Quantitative Sciences, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, USA

Tóm tắt

Losmapimod là một chất ức chế kinase protein mitogen-activated p38 có khả năng hấp thụ qua đường miệng và có hiệu lực cao. Nó đang được phát triển như một loại thuốc chống viêm trong nhiều lĩnh vực điều trị khác nhau. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng losmapimod được dung nạp tốt và an toàn ở người và một số nghiên cứu đã cho thấy tác dụng dược lý của nó trong các bệnh mục tiêu. Mục tiêu của nghiên cứu này là phát triển một mô hình dược động học quần thể và khám phá các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của losmapimod bằng cách sử dụng dữ liệu thu thập từ những tình nguyện viên khỏe mạnh và bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) cũng như bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Dữ liệu nồng độ huyết tương được thu gom từ bốn nghiên cứu lâm sàng về losmapimod, với 30 đối tượng khỏe mạnh, 23 đối tượng mắc RA và 24 đối tượng mắc COPD. Mô hình hóa hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến được sử dụng để xây dựng một mô hình cơ sở nhằm mô tả cấu trúc và biến động của dược động học của losmapimod. Các yếu tố dân số có sẵn đã được nghiên cứu để giải thích thêm sự biến động giữa các đối tượng. Dữ liệu mới được tạo ra từ một nghiên cứu khác về RA với 34 đối tượng đã được sử dụng để xác thực mô hình cuối cùng. Toàn bộ quá trình mô hình hóa được thực hiện bằng phần mềm NONMEM® VI. Một mô hình hai khoang với loại bỏ bậc nhất và hấp thụ theo bậc nhất phụ thuộc vào thời gian được tìm thấy phù hợp nhất với các hồ sơ nồng độ-thời gian của losmapimod sau khi uống. Giai đoạn đầu của sự hấp thụ có tính biến động cao hơn so với giai đoạn hai đối với hầu hết các đối tượng trong bộ dữ liệu. Không có sự khác biệt rõ ràng trong cấu trúc của mô hình dược động học giữa các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân mắc RA và COPD. Một sai số dư cao hơn một chút được liên kết với bệnh nhân COPD so với các đối tượng khỏe mạnh và RA. Ba yếu tố dân số, bao gồm giới tính, tuổi và trọng lượng cơ thể, được giữ lại trong mô hình cuối cùng để giải thích sự biến động giữa các cá nhân về các tham số dược động học, bao gồm thanh thải toàn phần đường uống (CL/F), thể tích phân phối rõ ràng của khoang trung tâm (V1) và hằng số tỷ lệ hấp thụ bậc nhất (ka). Hầu hết các tham số hiệu ứng cố định (θpop,j và θ cho yếu tố) của mô hình cuối cùng được ước tính với độ chính xác tốt (% sai số chuẩn tương đối [RSE] ≤30 %). Sự biến động giữa các cá nhân được ước tính chính xác (%RSE ≤30 %) cho thanh thải và ka, nhưng ít chính xác hơn cho thanh thải liên khoang và thể tích phân phối. Thanh thải trung bình sau khi uống losmapimod khoảng 31.2 L/h (95 % CI 27.7–35.2) ở nam và 24.6 L/h (95 % CI 22.1–27.3) ở nữ. Mô hình dược động học quần thể được mô tả trong nghiên cứu này đã thể hiện tốt hồ sơ dược động học của losmapimod sau khi dùng một liều uống đơn và nhiều liều uống lặp lại ở những người khỏe mạnh và bệnh nhân RA và COPD. Mặc dù giới tính, trọng lượng cơ thể và tuổi tác là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến một số tham số dược động học của losmapimod, mức độ ảnh hưởng tương đối nhỏ không dẫn đến những lo ngại về việc điều chỉnh liều.

Từ khóa

#Losmapimod #dược động học quần thể #viêm khớp dạng thấp #bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính #thuốc chống viêm

Tài liệu tham khảo

Schieven GL. The biology of p38 kinase: a central role in inflammation. Curr Top Med Chem. 2005;5:921–8.

Schieven GL. The p38a kinase plays a central role in inflammation. Curr Top Med Chem. 2009;9:1038–48.

Goldstein DM, Kuglstatter A, Lou Y, et al. Selective p38r inhibitors clinically evaluated for the treatment of chronic inflammatory disorders. J Med Chem. 2010;53:2345–53.

Aston NM, Bamborough P, Buckton JB, et al. p38α Mitogen-activated protein kinase inhibitors: optimization of a series of biphenylamides to give a molecule suitable for clinical progression. J Med Chem. 2009;52:6257–69.

GSKClinicalStudyRegister.com identifier: HM2010/00107/00, study no. PM1113022. Evaluation of the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single intravenous dose(s) and a single oral dose of GW856553 in healthy volunteers. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/result_detail.jsp?protocolId=113022&studyId=1E5A07BD-2DA1-492B-B305-38AEBC275A62&compound=losmapimod. Accessed 28 Nov 2012.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT01218126. Randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multi-centre, dose ranging study to evaluate the efficacy and safety of losmapimod tablets administered twice daily compared with placebo for 24 weeks in adult subjects with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 2010. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01218126. Accessed 28 Nov 2012.

Lomas DA, Lipson DA, Miller BE, et al. An oral inhibitor of p38 MAP kinase reduces plasma fibrinogen in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Pharmacol. 2012;52(3):416–24.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT00633022. A study to evaluate the effects of 3 months dosing with GW856553, as assessed FDG-PET/CT imaging. 2008. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00633022. Accessed 28 Nov 2012.

Lukey PT, Perry HC, Yang S, et al. Single doses of p38 MAP kinase inhibitors and prednisolone affect biomarkers in patients with active rheumatoid arthritis (RA). Open J Immunol. 2012;2(3):85–97.

Cheriyan J, Webb AJ, Sarov-Blat L, et al. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces inflammation in hypercholesterolemia. Circulation. 2011;123:515–23.

Beal SL, Sheiner LB, Boeckmann AJ, editors. NONMEM users guides (1989–2006). Ellicott City: ICON Development Solutions; 2006.

Comets E, Brendel K, Mentre F. Computing normalised prediction distribution errors to evaluate nonlinear mixed-effect models: the npde add-on package for R. Comput Methods Programs Biomed. 2008;90:154–66.

Brendel K, Comets E, Laffont C, et al. Evaluation of different tests based on observations for external model evaluation of population analyses. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2010;37:49–65.

Beal SL, Sheiner LB, Boeckmann A, Bauer RJ. NONMEM user’s guides (1989–2009). Ellicott City: Icon Development Solutions; 2009.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT01541852. Losmapimod in chronic obstructive pulmonary disease patients stratified by fibrinogen (EVOLUTION). http://clinicaltrials.gov. Accessed 28 Nov 2012.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT00910962. a study to evaluate the safety of 12 weeks of dosing with GW856553 and its effects on inflammatory markers, infarct size, and cardiac function in subjects with myocardial infarction without ST-segment elevation (Solstice). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01541852. Accessed 28 Nov 2012.

Savic RM, Jonker DM, Kerbusch T, Karlsson MO. Implementation of a transit compartment model for describing drug absorption in pharmacokinetic studies. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2007;34:711–26.

Agoram B, Woltosz WS, Bolger MB. Predicting the impact of physiological and biochemical processes on oral drug bioavailability. Adv Drug Deliv Rev. 2001;50(Suppl 1):S41–67.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT00642148. A 12 week study to assess efficacy and safety of GW856553 in subjects with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 2008. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00642148?term=NCT00642148&rank=1. Accessed 28 Nov 2012.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT00393146. A study to investigate the effect of 28 days of dosing with GW856553 on patients with rheumatoid arthritis. 2006. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00393146?term=NCT00393146&rank=1. Accessed 28 Nov 2012.

Ogungbenro K, Dokoumetzidis A, Aarons L. Application of optimal design methodologies in clinical pharmacology experiments. Pharm Stat. 2009;8:239–52.

Ogungbenro K, Aarons L. Sample-size calculations for multi-group comparison in population pharmacokinetic experiments. Pharm Stat. 2010;9:255–68.

Yang S, Beerahee M. Power estimation using a population pharmacokinetics model with optimal design by clinical trial simulations: application in pharmacokinetic drug–drug interaction studies. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:225–33.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Thông tin tác giả