Plasmazellen
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Plasmazellen sind terminal differenzierte B-Zellen, die für die Antikörperbildung und -sekretion im Rahmen der Gewährleistung der humoralen Immunität spezialisiert sind. Durch die Produktion pathogener Antikörper sind sie bei vielen Krankheitsprozessen wie Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung und Allergie beteiligt. Pathogene Antikörper können von 2 unabhängig voneinander existierenden Plasmazellkompartiments produziert werden: 1) kurzlebige Plasmablasten (proliferierende Vorläufer reifer Plasmazellen) und Plasmazellen, die nur so lange existieren, wie B-Zellen aktiviert werden, und die somit auf Immunsuppressiva sowie Therapeutika, die B-Zellen attackieren, ansprechen. Über B-Zell-Aktivierung sind diese Zellen für Schübe der Erkrankung zuständig; 2) langlebige nicht proliferierende Gedächtnisplasmazellen, die in Nischen im Knochenmark und in entzündetem Gewebe Monate, Jahre und sogar bis auf Lebenszeit unabhängig von B- oder T-Zell-Hilfe oder Antigenkontakt überleben. Aufgrund ihres fehlenden Ansprechens auf Immunsuppressiva und Therapien, die B-Zellen attackieren, sind sie für therapierefraktäre Zustände verantwortlich. Deshalb sind insbesondere langlebige Plasmazellen ein wichtiges Ziel für therapeutische Interventionen. Strategien zum Targeting von Plasmazellen werden diskutiert. Bislang lassen sich langlebige Plasmazellen nur durch Immunablation mit Antithymozytenglobulin in Kombination mit autologer Stammzelltransplantation oder mit Proteasominhibitoren, die für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen sind, depletieren. Diese Behandlungen sind eine Option für therapierefraktäre Autoantikörper-vermittelte entzündliche Erkrankungen. Ein interessantes Konzept zielt auf die antigenspezifische Eliminierung von Plasmazellen bei Erhalt der protektiven Plasmazellen ab.
Tài liệu tham khảo
Alchi B, Jayne D, Labopin M et al (2013) Autologous haematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus: data from the European Group for Blood and Marrow Transplantation registry. Lupus 22:245–253
Alexander T, Thiel A, Rosen O et al (2009) Depletion of autoreactive immunologic memory followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory SLE induces long-term remission through de novo generation of a juvenile and tolerant immune system. Blood 113:214–223
Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al (1996) A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med 335:91–97
Burt RK, Traynor A, Statkute L et al (2006) Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. JAMA 295:527–535
Cheng Q, Mumtaz IM, Khodadadi L et al (2013) Autoantibodies from long-lived „memory“ plasma cells of NZB/W mice drive immune complex nephritis. Ann Rheum Dis 72:2011–2017
Fagraeus A (1947) Plasma cellular reaction and its relation to the formation of antibodies in vitro. Nature 159:499
Gomez AM, Vrolix K, Martinez-Martinez P et al (2011) Proteasome inhibition with bortezomib depletes plasma cells and autoantibodies in experimental autoimmune myasthenia gravis. J Immunol 186:2503–2513
Hiepe F, Dörner T, Hauser AE et al (2011) Long-lived autoreactive plasma cells drive persistent autoimmune inflammation. Nat Rev Rheumatol 7:170–178
Hoyer BF, Moser K, Hauser AE et al (2004) Short-lived plasmablasts and long-lived plasma cells contribute to chronic humoral autoimmunity in NZB/W mice. J Exp Med 199:1577–1584
Hoyer BF, Mumtaz IM, Loddenkemper K et al (2012) Takayasu arteritis is characterised by disturbances of B cell homeostasis and responds to B cell depletion therapy with rituximab. Ann Rheum Dis 71:75–79
Ichikawa HT, Conley T, Muchamuel T et al (2012) Beneficial effect of novel proteasome inhibitors in murine lupus via dual inhibition of type I interferon and autoantibody-secreting cells. Arthritis Rheum 64:493–503
Jacobi AM, Mei H, Hoyer BF et al (2010) HLA-DRhigh/CD27high plasmablasts indicate active disease in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 69:305–308
Lee SW, Kim JH, Park YB, Lee SK (2009) Bortezomib attenuates murine collagen-induced arthritis. Ann Rheum Dis 68:1761–1767
Manz R, Hauser A, Hiepe F, Radbruch A (2005) Maintenance of serum antibody levels. Annu Rev Immunol 23:367–386
Manz RA, Thiel A, Radbruch A (1997) Lifetime of plasma cells in the bone marrow. Nature 388:133–134
Muchamuel T, Basler M, Aujay MA et al (2009) A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781–787
Neubert K, Meister S, Moser K et al (2008) The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupus-like disease from nephritis. Nat Med 14:748–755
Palombella VJ, Conner EM, Fuseler JW et al (1998) Role of the proteasome and NF-kappaB in streptococcal cell wall-induced polyarthritis. Proc Natl Acad Sci U S A 95:15671–15676
Polzer K, Neubert K, Meister S et al (2011) Proteasome inhibition aggravates tumor necrosis factor-mediated bone resorption in a mouse model of inflammatory arthritis. Arthritis Rheum 63:670–680
Radbruch A, Muehlinghaus G, Luger EO et al (2006) Competence and competition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell. Nat Rev Immunol 6:741–750
Shen P, Roch T, Lampropoulou V et al (2014) IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases. Nature 507:366–370
Slifka MK, Antia R, Whitmire JK, Ahmed R (1998) Humoral immunity due to long-lived plasma cells. Immunity 8:363–372
Starke C, Frey S, Wellmann U et al (2011) High frequency of autoantibody-secreting cells and long-lived plasma cells within inflamed kidneys of NZB/W F1 lupus mice. Eur J Immunol 41:2107–2112
Taddeo A, Gerl V, Hoyer BF et al (2015) Selection and depletion of plasma cells based on the specificity of the secreted antibody. Eur J Immunol 45:317–319
Thiel A, Alexander T, Schmidt CA et al (2008) Direct assessment of thymic reactivation after autologous stem cell transplantation. Acta Haematol 119:22–27
Tokoyoda K, Hauser AE, Nakayama T, Radbruch A (2010) Organization of immunological memory by bone marrow stroma. Nat Rev Immunol 10:193–200
Laar JM van, Farge D, Sont JK et al (2014) Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 311:2490–2498
Winter O, Dame C, Jundt F, Hiepe F (2012) Pathogenic long-lived plasma cells and their survival niches in autoimmunity, malignancy, and allergy. J Immunol 189:5105–5111